Angiotensine-2-antagonisten

Veel biochemische reacties vinden plaats in het menselijk lichaam. Hormonen spelen een belangrijke rol in dit proces. Met behulp van deze chemische verbindingen verzendt de hersenen indicaties naar interne organen.

Algemene informatie

Een verhoging van de bloeddruk is de reactie van het lichaam op bepaalde stoffen en het proces van hun chemische transformaties kan met medicijnen worden veranderd, zodat de druk normaal blijft.

Het is het angiotensinesysteem - het doelwit voor geneesmiddelen die zijn ontworpen om de druk te verminderen.

Functionele activiteit

Als het AT2-niveau lange tijd hoog blijft, dan:

• de wanden van vaten zijn verdikt en hun inwendige diameter neemt af;
• het hart wordt gedwongen met meer kracht samen te trekken om de weerstand van de vernauwde vaten te overwinnen (leidt tot een toename van de grootte van het hart, uitputting van spiercellen, dystrofie, hartfalen);
• de bloedcirculatie van organen en weefsels verslechtert als gevolg van vasospasme (de nieren, de hersenen, het hart, het gezichtsvermogen worden aangetast, de cellen worden leeggemaakt en sterven, vervangen door bindweefsel);
• verlaagt insulinegevoeligheid.

Categorieën moderne medicijnen voor de behandeling van hypertensie

Bètablokkers verminderen de kracht en frequentie van samentrekkingen van het hart. Ze hebben bijwerkingen van de luchtwegen en zijn daarom niet geschikt voor alle patiënten.

Calciumantagonisten blokkeren calcium, dat de vezels van gladde spieren binnendringt en ontspant. Deze medicijnen verminderen ook de hartslag, hoewel ze tachycardie kunnen veroorzaken.

Myotrope geneesmiddelen blokkeren de opname van calcium op een andere manier in de cellen. Deze medicijnen worden voorgeschreven voor de eerste stadia van hypertensie.

Nitraten veroorzaken meestal een sterke drukdaling, waardoor de patiënt erger wordt. Fondsen die zijn voorgeschreven voor een hartinfarct en angina pectoris.

Alfa-blokkers, ganglioblokkers zijn krachtige antihypertensiva. Ze zijn niet voorgeschreven aan patiënten met glaucoom, ernstige neurologische en cardiale pathologieën.

Krampstillers werken door de vernietiging van norepinefrine te versnellen. De medicijnen zijn niet geschikt voor mensen met een maagzweer of twaalf zweren in de twaalfvingerige darm en worden niet aanbevolen voor gastritis. Momenteel worden antispasmodica zelden gebruikt tegen hoge bloeddruk.

Diuretica verminderen de druk door water en natriumionen uit te scheiden met urine. Niet alle medicijnen zijn effectief voor het verlagen van de bloeddruk.

Osmotische middelen worden niet bij zeer hoge druk gebruikt, omdat ze het in de eerste fase kunnen verhogen. Ze verwijderen natrium- en kaliumionen. Dit beïnvloedt het functioneren van het hart nadelig.

Centraal-alfa-stimulerende middelen zijn behoorlijk effectief, maar ze hebben veel bijwerkingen: zwakte, slaperigheid, verminderde coördinatie van bewegingen.

ACE-remmers zijn mild en worden over het algemeen goed verdragen door patiënten.

Angiotensine II-antagonisten verminderen de systolische en diastolische bloeddruk. Ze hebben praktisch geen invloed op het werk van het hart. Bijwerkingen zijn mild en zeldzaam.

Angiotensine-receptorantagonisten

Algemene informatie

Receptorblokkers - een van de geneesmiddelenklassen om problemen met de bloeddruk bij mensen te corrigeren. De namen van de drugs in deze categorie eindigen met "-artan." Deze medicijnen hebben veel positieve effecten:

• de prognose van patiënten met hypertensie verbeteren;
• bescherm het hart, de nieren, de hersenen;
• een minimum aan bijwerkingen hebben;
• niet minder effectief dan andere klassen;
• hebben geen invloed op het niveau van totaal cholesterol in het bloed, glucose, triglyceriden, urinezuur;
• Blokkeer geen andere hormoonreceptoren en ionkanalen.

• angiotensine-receptorantagonisten;
• Sartana;
• angiotensine II-receptorblokkers.

Werkingsmechanisme

Angiotensine II-antagonisten (AT2) binden selectief aan AT1-receptoren. Vanwege dit:

• AT2 kan geen verbinding maken met AT1-receptoren, omdat de antagonist er al mee is verbonden (het effect van AT2 op de bloeddruk wordt verminderd);
• AT2 komt in verbinding met AT2-receptoren (processen beginnen, waarna de bloeddruk daalt);
• de niveaus van AT1 en AT2 in weefsel en bloed stijgen, wat een verhoging van het niveau van angiotensine veroorzaakt (een vaatverwijdend effect wordt uitgeoefend en de afgifte van natrium en water in de urine wordt verhoogd).

classificatie

Door chemische structuur worden onderscheiden:

• bifenylderivaten van tetrazol;
• niet-bifenylnettrazolverbindingen;
• niet-heterocyclische verbindingen.

De eerste groep bevat:

De derde groep omvat valsartan.

bereidingen

Er zijn veel medicijnen die antagonisten zijn van angiotensinereceptoren. Ze verschillen in actieve ingrediënten en hun dosering.

Sommigen van hen zijn:

• Brozaar;
• Vazotenz;
• Bloktran.

• Valsakor;
• valsartan;
• valsartan;
• Zentiva;
• Valz;
• Valsaform;
• Tantordio;
• Tareg.

• Cardiomin Sanovell;
• Lozap;
• Cozaar;
• Vero Lazortan;
• Karzartan;
• Lorista;
• Kaliumlosartan;
• Lozarel;
• losartan;
• Losartan-Teva;
• Losartan MacLeodz;
• Losartan-Richter;
• Lothor;
• Losakor.

• Ibertan;
• Irsar;
• irbesartan;
• Firmasta.

• Kandesar;
• Kandekor;
• Candesartan Cilexetil.

Er is informatie dat patiënten die sartanen werden voorgeschreven deze middelen langdurig en stabiel gebruiken, wat niet het geval is met andere geneesmiddelen. Dit komt door de lage incidentie van bijwerkingen en de hoge werkzaamheid van geneesmiddelen.

Kenmerken van de behandeling

Angiotensinereceptorantagonisten worden gewoonlijk eenmaal per dag in pillen ingenomen. De druk neemt gelijk af na ongeveer 2 uur na het innemen van de pil en blijft gedurende 24 uur normaal.

De effectiviteit van drukvermindering is individueel. Het kan worden berekend door bloedonderzoek. Het therapeutische effect manifesteert zich na 2-4 weken therapie. Het neemt toe met 6-8 weken behandeling.

De effectiviteit van het verlagen van de bloeddruk in de meeste geneesmiddelen is afhankelijk van de dosering. Medicijnen schenden het dagelijkse ritme niet.

Het wordt niet aanbevolen om alcoholische dranken te nemen tijdens de behandeling, omdat ze de concentratie van het geneesmiddel in het bloed veranderen. Het drinken van alcohol leidt ertoe dat de behandeling niet de gewenste effectiviteit heeft.

aanpassing

Het werkingsmechanisme van angiotensine II-receptorblokkers is zodanig dat geneesmiddelen de druk niet verlagen als deze binnen het normale bereik ligt.

Klinische observaties tonen aan dat langdurig gebruik niet verslavend is, en het stoppen van het medicijn geen aanleiding geeft tot een teruggekeerde verhoging van de bloeddruk.

Regelmatige therapieresultaten

Angiotensine II-receptorblokkers beschermen de binnenbekleding van bloedvaten tegen vernietiging. De voorbereidingen laten toe de optimale diameter van het bloedvatlumen te behouden en overmatige belasting of soepele spieren te voorkomen. Een toename in de spier van het linker atrium stopt, een terugkeer naar de normale grootte is mogelijk.

De ontwikkeling van functionele insufficiëntie van de hartspier wordt vertraagd of volledig gestopt. Er is geen ophoping van overtollig vocht in de weefsels en de juiste elektrolytbalans wordt gehandhaafd.

Geneesmiddelen zijn van groot belang voor het behoud van nierweefsel en voorkomen de ontwikkeling van nierfalen. De circulatie van bloed en nieren is genormaliseerd en het verlies van eiwit in de urine neemt af of stopt.

Regelmatige inname van correct geselecteerde geneesmiddelen verhoogt de weerstand van patiënten tegen fysieke inspanning en verhoogt het niveau van hun algehele fysieke activiteit.

Andere eigenschappen

Het werkingsmechanisme van angiotensinereceptorantagonisten maakt het gebruik ervan niet alleen mogelijk om de druk te verminderen, maar ook om:

• regressie van linkerventrikelhypertrofie;
• de nierfunctie bij diabetische nefropathie verbeteren;
• verbetering van hartfalen.

Er is een standpunt dat geneesmiddelen in deze groep het risico van een fataal hartinfarct kunnen verhogen. Deze theorie heeft nog geen serieus bewijs.

Andere resultaten van het gebruik van angiotensine-II-receptorblokkers:

• verbeterde diastolische functie;
• afname in hypertrofie van de linker ventrikelmassa;
• verminderde uitscheiding van urine-eiwit;
• afname van ventrikelarthmie;
• afname van insulineresistentie;
• verhoogde renale bloedstroom.

Combinatie met andere medicijnen

Geneesmiddelen van de Sartan-groep worden vaak gecombineerd met diuretica. Zo kan de efficiëntie worden verhoogd van 56-70% naar 80-85%. Thiazidediuretica versterken en verlengen het effect van sartans.

getuigenis

Angiotensine II-receptorantagonisten worden voorgeschreven voor ziekten en symptomen:

• diabetische nefropathie;
• hartfalen;
• proteïnurie / microalbuminurie;
• hartinfarct;
• hypertrofie van de linker hartkamer;
• metabool syndroom;
• atriale fibrillatie;
• intolerantie voor ACE-remmers.

Contra-indicaties en bijwerkingen

Angiotensine-receptorantagonisten zijn strikt gecontra-indiceerd voor zwangere en zogende vrouwen, evenals mensen met overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Geneesmiddelen worden met voorzichtigheid gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, als er een mogelijkheid is van een niet-geplande zwangerschap, omdat ze de ontwikkeling van de foetus nadelig beïnvloeden.

Het wordt niet aanbevolen om geneesmiddelen van deze categorie te gebruiken voor ernstig lever- of nierfalen en voor obstructie van de galwegen. Het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen kan de functie van de nieren schaden, als er al sprake is van schendingen van deze.

De meeste medicijnen zijn gecontra-indiceerd bij:

• zwangerschap en voeding;
• hypotensie;
• uitdroging;
• onder de leeftijd van 18;
• lactose-intolerantie;
• syndroom van verminderde glucose- of galactose-absorptie, galactosemie.

Bijwerkingen zijn vergelijkbaar met placebo. Soms zeggen ze:

• hoofdpijn;
• zwakte;
• duizeligheid;
• bitterheid in de mond;
• spierpijn;
• slaperigheid of slapeloosheid;
• asthenie;
• allergische reacties;
• migraine;
• misselijkheid.

In 0,5-0,8% van alle gevallen is er sprake van een droge hoest. Bijwerkingen zijn meestal mild en vereisen niet het staken van de medicatie.

Individuele selectie van geneesmiddelen moet worden uitgevoerd door een specialist. Sommigen van hen worden verkocht zonder recept van een arts, maar zijn advies moet worden ingewonnen. Zelfmedicatie bij het reguleren van de bloeddruk kan levensbedreigend zijn!

De aanwezigheid van andere diagnoses, naast hypertensie, kan de beslissing van de arts in de keuze van het medicijn veranderen, dus het is belangrijk om de staat van uw gezondheid volledig te beschrijven aan de specialist.

Beoordelingen van patiënten

De overgrote meerderheid van de kopers van geneesmiddelen uit de categorie angiotensine-receptorantagonisten begint met de receptie op aanbeveling van een arts. Geneesmiddelen worden voorgeschreven bij de eerste afspraak met een specialist of met de ineffectiviteit van andere geneesmiddelen. Mensen merken het gemak van nemen als een plus - in de regel is 1 tablet per dag, of een deel ervan, vereist. Voor sommige mensen die medicijnen gebruiken, lijken de medicijnen te zwak, omdat er geen abrupte drukdaling is. De meesten van hen zeggen dat de pillen het beste werken, die individueel worden opgepikt door de arts.

Sommige patiënten merken een toename van de hartslag tijdens de behandeling. Als dit ongemak veroorzaakt, worden speciale voorbereidingen voorgeschreven om het aantal slagen te normaliseren. Hoofdpijn en andere bijwerkingen zijn vrij zeldzaam. Met een enorm bereik kunt u een medicijn kiezen met minimale bijwerkingen.

Medicijnen die diuretische componenten bevatten, irriteren soms patiënten met de frequente drang om te plassen. De meesten merken echter de hoge werkzaamheid van deze geneesmiddelen.

Ik drink Lozap Plus al 2 jaar. Quarters van één pil per dag zijn genoeg voor mij. Deze remedie werd mij voorgeschreven door een derde arts, aan wie ik kreeg, en de rest van de medicijnen handelden nauwelijks op mij. Het enige negatieve - je moet pillen drinken om de pols te volgen, door Lozap werd hij gestaag meer dan 100 slagen per minuut.

Het medicijn "Tevet-plus" voorgeschreven mijn grootmoeder vanwege hoge bloeddruk. Hij wordt op recept vrijgegeven, het is toegestaan ​​(minder dan 1000 roebel). De arts zei dat het effect na 3 weken zou zijn, maar de druk stopte na enkele dagen niet meer. Oma is blij met het medicijn.

Ik behandel hypertensie "Diovanom" gedurende 5 jaar. Er waren altijd problemen met druk en ik voel me goed met dit medicijn. Geen bijwerkingen opgemerkt. Het enige negatieve is dat het een beetje duur is geworden om te kopen, maar ik zal niet op zoek naar andere middelen.

Ik had altijd hoge bloeddruk, maar toen ik eenmaal in het ziekenhuis kwam vanwege hem. De therapeut schrijft 'Teveten plus' voor. De prijs ervan verraste me onaangenaam, maar het beïnvloedde me op geen enkele manier. Tijdens de ontvangsthoofdpijn. De arts heeft het medicijn geannuleerd en een ander voorgeschreven. Hij vertelde me dat dergelijke fondsen individueel worden geselecteerd. Er is niemand die bij iedereen past. Ik zeg niet dat dit een slecht medicijn is, maar ik dring er bij u op aan om geen bijwerkingen te tolereren - er zijn veel andere medicijnen.

Ik werd toegewezen aan "Atacand". In termen van druk is het leven volledig aangepast. Nooit meer springt naar 180. Elke dag dronk ik de dosis aangegeven door de arts en de maximale drukwaarde was 140 tot 85. Onlangs begonnen mijn benen op te zwellen. De dokter zei dat als dit niet werkt, we een ander medicijn voor mij zullen oppikken.

Momenteel staat de effectiviteit van sartans in de behandeling van hypertensie buiten twijfel. De groep indicaties voor de benoeming van angiotensine II-receptorantagonisten is uitgebreid, omdat ze op veel gebieden een positief effect hebben en de prognose van patiënten verbeteren.

Het werkingsmechanisme en kenmerken van het gebruik van angiotensinereceptorantagonisten 2

• Hoe werken deze medicijnen?
• De belangrijkste soorten en kenmerken van medicijnen
• Aanvullende therapeutische effecten op het lichaam
• Ongewenste effecten

Angiotensine 2-receptorantagonisten zijn een groep van farmacologische middelen die zijn ontwikkeld om hypertensie te bestrijden.

Hun gebruik maakt het mogelijk om de algemene toestand van patiënten met pathologieën van het hart en de bloedvaten significant te verbeteren en om merkbare klinische resultaten te bereiken.

Hoe werken deze medicijnen?

In het menselijk lichaam vinden voortdurend verschillende biochemische reacties plaats, waarbij hormonen een sleutelrol spelen. Dit zijn chemische verbindingen met behulp waarvan de hersenen de nodige instructies geven aan de interne organen.

Als reactie op de werking van bepaalde omgevingsfactoren of veranderingen die zich in het lichaam voordoen, scheiden de bijnieren een grote hoeveelheid adrenaline af. Dit hormoon dient als een signaal voor de nieren, die actief beginnen met het produceren van een ander chemisch bestanddeel, angiotensine 1 (AT1). Dit hormoon, dat in de bloedbaan komt, activeert de noodzakelijke receptoren en start het proces van transformatie naar angiotensine 2 (AT2). En al angiotensine 2 dient als een team om bloedvaten te vernauwen, de bloeddruk te verhogen en aldosteron in de bijnieren te produceren - het laatste reactieproduct dat verantwoordelijk is voor het handhaven van hoge bloeddruk, het verhogen van het circulerende bloedvolume en de vorming van oedeem (dat wil zeggen vochtretentie) in zachte weefsels. Wanneer de reactieketen is voltooid, wordt het verlagen van de bloeddruk veel moeilijker.

Angiotensine 2-receptorantagonisten laten de gespecificeerde cyclus van chemische transformaties niet af.

Zenuwcellen die gevoelig zijn voor AT2-niveaus worden in grote aantallen aangetroffen op de binnenwand van bloedvaten, in het weefsel van de bijnierschors en in de voortplantingsorganen. In kleinere hoeveelheden zijn ze aanwezig in de hartspier, de nieren en de hersenen. Activering van deze receptoren vindt plaats wanneer AT2 ze raakt.

Angiotensine II-receptorantagonisten remmen de excitatieprocessen, wat gepaard gaat met een verhoging van het niveau van dit hormoon. Het signaal dat deze zenuwcellen moeten overbrengen naar de cellen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van aldosteron, wordt afgesneden en de reactieketen blijft onvolledig.

In dit geval blokkeert het medicijn ook die zenuwcellen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van een reactie op een verhoging van het niveau van AT2, in het bijzonder voor de vernauwing van het lumen van bloedvaten en de stijging van de bloeddruk. Deze geneesmiddelen werken als een angiotensine-receptorblokker en kunnen de toch al hoge bloeddruk verlagen.

De effectiviteit van deze groep geneesmiddelen laat geen twijfel bestaan ​​in gevallen waarin de activering van angiotensine 2 optreedt naast het renale bijniersysteem in de weefsels van de inwendige organen. Gebruikt in de strijd tegen hypertensie, maken angiotensine-converterende enzymremmers in dit geval niet het gewenste resultaat mogelijk, dus angiotensine-receptorblokkers komen te hulp. Bovendien hebben AT2-receptorblokkers een milder effect dan angiotensine-converterende enzymremmers, het effect op de renale bloedstroom.

De belangrijkste soorten en kenmerken van medicijnen

Als blokkers van angiotensine-receptoren (ARB's) worden tetrazoolderivaten, een aromatische cyclische organische chemische verbinding, het vaakst gebruikt. Om verschillende soorten medicijnen te verkrijgen, gaat het gepaard met verschillende stoffen, bijvoorbeeld difenyl.

Als een resultaat van deze reactie worden dergelijke bekende vertegenwoordigers van angiotensine II-receptorantagonisten als losartan en candesartan verkregen. Deze medicijnen beginnen 6 uur na inname een antihypertensief effect te krijgen. Geleidelijk neemt hun hypotensieve effect af.

Het grootste deel van de splitsingsproducten van deze geneesmiddelen wordt door het maagdarmkanaal uitgescheiden via het maagdarmkanaal en slechts een derde via de organen van het urinestelsel.

Drugs in deze groep hebben een gunstig effect op de ontwikkeling van hartinsufficiëntie van onbepaalde oorsprong en een hoog risico op nierfalen, met inbegrip van patiënten met diabetes.

Door tetrazol te binden met andere organische verbindingen, wordt telmisartan verkregen. Dit medicijn heeft een hoge biologische beschikbaarheid in vergelijking met de eerste groep geneesmiddelen, het is gemakkelijk geassocieerd met bloedeiwitten en daarom kan het de bloeddruk in korte tijd verlagen - ongeveer 3 uur na toediening. Tegelijkertijd duurt het effect een dag, en een paar weken na de start van de regelmatige inname van het medicijn, wordt een aanhoudende stabilisatie van de bloeddruk waargenomen.

De meest prominente vertegenwoordigers van andere groepen zijn eprosartan en valsartan.

Eprosartan wordt slecht door het hele lichaam verdeeld via orale toediening en moet daarom op een lege maag worden ingenomen. Bovendien duurt het hypotensieve effect ervan een dag (zelfs bij eenmalig gebruik).

Na 2-3 weken systematisch gebruik is de bloeddruk volledig gestabiliseerd. Het nadeel van dit medicijn is dat met een extreem hoog niveau van angiotensine 2 in het bloed de effectiviteit aanzienlijk wordt verminderd, in ernstige gevallen is het antihypertensieve effect dat niet.

Valsartan wordt gebruikt voor de behandeling van niet alleen het hypertensieve syndroom, maar ook ziekten zoals congestief hartfalen en een acuut myocardiaal infarct (inclusief aandoeningen die gecompliceerd zijn door linkerventrikelfalen).

Een verlaging van de druk na het innemen van dit medicijn vindt plaats na 2 uur, het effect duurt een dag en na twee weken continue medicijninname in het lichaam van de patiënt wordt een hoeveelheid van de werkzame stof verzameld, voldoende om de bloeddruk volledig te stabiliseren.

Aanvullende therapeutische effecten op het lichaam

Constante therapie met antagonisten van angiotensinereceptoren maakt het mogelijk een merkbare verbetering te bereiken in de algemene toestand van de patiënt en in het bijzonder in zijn bloedsomloop.

angiotensine II-receptorblokkers tegen breuk binnenschaal bloedvaten (endotheel) en hartspiercellen, waarvan de toestand nadelig beïnvloeden veelvuldige bloeddrukafwijkingen. Door de werking van angiotensine 2 te verstoren, helpen deze geneesmiddelen de bloedvaten om de natuurlijke, optimale diameter van hun lumen te behouden, waardoor een overmatige belasting van gladde spieren wordt voorkomen. Er is een geleidelijke omgekeerde ontwikkeling van een compensatoire toename in de spier van de linker hartkamer, en bij afwezigheid ervan worden omstandigheden gecreëerd die deze toename voorkomen.

Bij regelmatige opname vertraagt ​​de ontwikkeling van functionele insufficiëntie van de hartspier (tot volledige suspensie). In de weefsels is er geen ophoping van overtollig vocht. Optimale elektrolytenbalans wordt gehandhaafd.

Weefselcellen worden beschermd tegen de schadelijke effecten van aldosteron, die hun genetische apparaat beïnvloeden. Deze eigenschap van angiotensine-2-receptorblokkers is van bijzonder belang voor het behoud van nierweefsel en het voorkomen van de ontwikkeling van nierfalen. De bloedcirculatie is genormaliseerd in de nieren en het verlies van urineafrikingen is verminderd (of voorkomen).

Klinische studies tonen aan dat, tegen de achtergrond van regelmatig ARB-gebruik bij patiënten, de weerstand tegen fysieke inspanning significant is toegenomen en het niveau van algemene motoractiviteit is toegenomen.

Ongewenste effecten

Net als andere farmaceutische producten kunnen ARB's een ongewenst effect hebben op het lichaam van de patiënt.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn:

• hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid;
• dyspeptische verschijnselen;
• hoest en kortademigheid;
• perifere bloedaandoeningen;
• spierpijn;
• allergische reacties.

Bij het eerste gebruik van het medicijn is het nodig om de toestand van de patiënt te controleren.

Farmacologische groep - Angiotensine II-receptorantagonisten (AT₁-subtype)

Voorbereidingen voor subgroepen zijn uitgesloten. in staat stellen

beschrijving

Angiotensine II-receptorantagonisten of AT-blokkers₁-receptoren - een van de nieuwe groepen antihypertensiva. Het combineert geneesmiddelen die het functioneren van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) moduleren door interactie met angiotensinereceptoren.

De RAAS speelt een belangrijke rol in de regulatie van de bloeddruk, de pathogenese van arteriële hypertensie en chronisch hartfalen (CHF), evenals een aantal andere ziekten. Angiotensines (van angio - vasculaire en tensio - spanning) - peptiden gevormd in het lichaam van angiotensinogen, wat een glycoproteïne is (alfa₂-globuline) van bloedplasma, gesynthetiseerd in de lever. Door de werking van renine (een enzym in de nier juxtaglomerulaire apparaat) polypeptide angiotensinogeen hoeft pressor activiteit hydrolyseert tot angiotensine I te vormen - biologisch inactieve decapeptide gemakkelijk ondergaat verdere transformaties. Onder invloed van een angiotensine-converterend enzym (ACE) in de longen, wordt angiotensine I omgezet in een octapeptide - angiotensine II, een zeer actieve endogene pressorverbinding.

Angiotensine II is het belangrijkste effectorpeptide van RAAS. Het heeft een sterk vaatvernauwend effect, verhoogt het ronde brandpunt, veroorzaakt een snelle toename van de bloeddruk. Bovendien stimuleert het de secretie van aldosteron en verhoogt het in hoge concentraties de secretie van antidiuretisch hormoon (verhoogde reabsorptie van natrium en water, hypervolemie) en veroorzaakt het sympathische activering. Al deze effecten dragen bij aan de ontwikkeling van hypertensie.

Angiotensine II wordt snel gemetaboliseerd (halfwaardetijd is 12 minuten) met de deelname van aminopeptidase A met de vorming van angiotensine III en verder onder invloed van het aminopeptidase N-angiotensine IV, die biologische activiteit hebben. Angiotensine III stimuleert de productie van aldosteron door de bijnieren, heeft een positieve inotrope activiteit. Men denkt dat angiotensine IV betrokken is bij de regulatie van hemostase.

Het is bekend dat naast de RAAS systemische bloedstroom, waarvan de activering leidt tot kortetermijneffecten (waaronder zoals vasoconstrictie, verhoogde bloeddruk, aldosteronsecretie), er lokaal (weefsel) RAAS is in verschillende organen en weefsels, inclusief in het hart, nieren, hersenen, bloedvaten. Verhoogde activiteit van weefsel RAAS leiden tot lange-termijn effecten van angiotensine II, dat structurele en functionele veranderingen in doelorganen zien en leiden tot de ontwikkeling van pathologische processen zoals myocardiale hypertrofie, miofibroz, atherosclerotische letsels van de hersenen, nierfalen en anderen.

Er is nu aangetoond dat een persoon, in aanvulling op ACE-afhankelijke route omzetting van angiotensine I in angiotensine II, zijn er andere manieren - waarbij chymase, cathepsine G, fijnheid, etc. serineproteasen.. Chymase en chymotrypsine-achtige proteasen zijn glycoproteïnen met een molecuulgewicht van ongeveer 30000. chymase een hoge specificiteit voor angiotensine I in verschillende organen en weefsels overheerst of ACE-afhankelijke of alternatieve angiotensine II. Aldus werd een cardiaal serineprotease, het DNA en mRNA ervan in menselijk myocardweefsel gedetecteerd. Tegelijkertijd bevindt de grootste hoeveelheid van dit enzym zich in het myocard van de linker hartkamer, waar de chymaseweg meer dan 80% uitmaakt. Chiamase-afhankelijke vorming van angiotensine II is dominant in het myocardiale interstitium, adventitia en vasculaire media, terwijl ACE-afhankelijk is - in het bloedplasma.

Angiotensine II kan ook direct uit angiotensinogeen worden gevormd door reacties die worden gekatalyseerd door plasminogeen-weefselactivator, tonine, cathepsine G, enz.

Er wordt aangenomen dat de activering van alternatieve routes voor de vorming van angiotensine II een grote rol speelt in de processen van cardiovasculaire hermodellering.

De fysiologische effecten van angiotensine II, zoals andere biologisch actieve angiotensines, worden op cellulair niveau gerealiseerd via specifieke angiotensinereceptoren.

Tot op heden is het bestaan ​​van verschillende subtypes van angiotensinereceptoren vastgesteld: АТ₁, AT₂, AT₃ en AT₄ en anderen

Bij de mens zijn twee subtypen membraan-gebonden, G-eiwit-gekoppelde angiotensine II-receptoren - de AT-subtypes - geïdentificeerd en het meest volledig bestudeerd.₁ en AT₂.

AT₁-receptoren zijn gelokaliseerd in verschillende organen en weefsels, voornamelijk in de gladde spieren van de bloedvaten, het hart, de lever, de bijnierschors, de nieren en de longen, in sommige delen van de hersenen.

De meeste fysiologische effecten van angiotensine II, inclusief bijwerkingen, worden gemedieerd door antilichamen.₁-receptoren:

- arteriële vasoconstrictie, inclusief vasoconstrictie van renale glomerulaire arteriolen (vooral die welke uittreden), een toename van de hydraulische druk in de nierglomeruli,

- verhoogde reabsorptie van natrium in de proximale niertubuli,

- aldosteronsecretie door de bijnierschors,

- afscheiding van vasopressine, endotheline-1,

- verhoogde afgifte van norepinephrine uit de sympathische zenuwuiteinden, activering van het sympathisch-bijniersysteem,

- proliferatie van vasculaire gladde spiercellen, intimale hyperplasie, cardiomyocyte hypertrofie, stimulering van vasculaire en hartremodelleringsprocessen.

Bij hypertensie tegen de achtergrond van overmatige activatie van de RAAS, medieerde AT₁-receptoren, de effecten van angiotensine II direct of indirect bijdragen tot een verhoging van de bloeddruk. Bovendien gaat de stimulatie van deze receptoren gepaard met het schadelijke effect van angiotensine II op het cardiovasculaire systeem, waaronder de ontwikkeling van myocardiale hypertrofie, verdikking van de arteriële wand, enz.

Effecten van angiotensine II gemedieerd door antilichamen₂-receptoren zijn alleen ontdekt in de afgelopen jaren.

Een groot aantal AT₂-receptoren gevonden in de weefsels van de foetus (inclusief in de hersenen). In de postnatale periode, de hoeveelheid AT₂-receptoren in menselijke weefsels worden verminderd. Experimentele studies, met name bij muizen waarbij het gen dat codeert voor AT werd verstoord₂-receptoren suggereren hun deelname aan de processen van groei en rijping, inclusief de proliferatie en differentiatie van cellen, de ontwikkeling van embryonale weefsels en de vorming van verkennend gedrag.

AT₂-receptoren worden gevonden in het hart, bloedvaten, bijnieren, nieren, sommige delen van de hersenen, voortplantingsorganen, inclusief in de baarmoeder, atrezirovanny follikels van de eierstokken, evenals in huidwonden. Er wordt aangetoond dat het aantal AT₂-receptoren kunnen toenemen met weefselbeschadiging (inclusief bloedvaten), myocardinfarct, hartfalen. Er wordt aangenomen dat deze receptoren betrokken kunnen zijn bij de processen van weefselregeneratie en geprogrammeerde celdood (apoptose).

Recente studies hebben aangetoond dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine II gemedieerd door AT₂-receptoren, het tegenovergestelde effect veroorzaakt door de opwinding van at₁-receptoren en zijn relatief mild. AT-stimulatie₂-receptoren gaat gepaard met vasodilatatie, remming van celgroei, waaronder onderdrukking van celproliferatie (endotheliale en gladde spiercellen van de vaatwand, fibroblasten, enz.), remming van cardiomyocyte hypertrofie.

De fysiologische rol van angiotensine II-receptoren van het tweede type (AT₂) bij mensen en hun relatie met cardiovasculaire homeostase is momenteel nog niet volledig begrepen.

Zeer selectieve AT-antagonisten werden gesynthetiseerd₂-receptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die worden gebruikt in experimentele onderzoeken van de RAAS.

Andere angiotensinereceptoren en hun rol bij mensen en dieren zijn slecht begrepen.

AT-subtypes werden geïsoleerd uit de mesangiumcelkweek van ratten₁-receptoren - AT_1a en AT_1b, verschillende affiniteiten voor peptide-agonisten van angiotensine II (bij mensen werden deze subtypes niet gevonden). AT werd geïsoleerd uit de placenta van de rat._1c-receptorsubtype, waarvan de fysiologische rol nog niet duidelijk is.

AT₃-receptoren met affiniteit voor angiotensine II worden aangetroffen op de membranen van neuronen, hun functie is onbekend. AT₄-receptoren gevonden op endotheelcellen. In wisselwerking met deze receptoren stimuleert angiotensine IV de afgifte van plasminogeenactivator type 1-remmer uit het endotheel. AT₄-receptoren werden ook gevonden op neuronale membranen, incl. in de hypothalamus, vermoedelijk in de hersenen, bemiddelen ze cognitieve functies. Tropic naar AT₄-Naast angiotensine IV heeft angiotensine III ook receptoren.

Lange-termijn studies van het RAAS is niet alleen het belang van dit systeem in de regulering van de homeostase in de ontwikkeling van hart- en vaatziekten openbaren, de impact op de functie van het doel organen, waaronder de belangrijkste zijn het hart, bloedvaten, nieren en hersenen, maar ook geleid tot de ontwikkeling van geneesmiddelen, doelgericht handelen op de individuele links van de RAAS.

De wetenschappelijke basis voor het creëren van geneesmiddelen die werken door het blokkeren van angiotensinereceptoren, was de studie van angiotensine II-remmers. Experimentele studies tonen aan dat antagonisten van angiotensine II, kan blokkeren de productie of werking en aldus RAAS activiteit te verminderen remmers van angiotensinogeen remmers, renine remmers of ACE activiteit, antilichamen, angiotensine-receptorantagonisten, waaronder synthetische niet-peptidische verbinding, specifieke blokkerende antilichamen₁-receptoren, etc.

De eerste blocker van angiotensine II-receptoren, geïntroduceerd in de therapeutische praktijk in 1971, was saralazine, een peptideverbinding vergelijkbaar in structuur met angiotensine II. Saralazin blokkeerde de pressorwerking van angiotensine II en verlaagde de tonus van perifere bloedvaten, verlaagde aldosteronspiegels, verlaagde bloeddruk. Echter, halverwege de jaren '70. ervaring met saralazina toonde aan dat het de eigenschappen van een gedeeltelijke agonist heeft en in sommige gevallen een slecht voorspelbaar effect geeft (in de vorm van overmatige hypotensie of hypertensie). Tegelijkertijd manifesteerde zich een goed hypotensief effect in omstandigheden geassocieerd met een hoog renineniveau, terwijl tegen de achtergrond van een laag niveau van angiotensine II of met een snelle injectie, de bloeddruk toenam. Vanwege de aanwezigheid van agonistische eigenschappen, evenals vanwege de complexiteit van de synthese en de behoefte aan parenterale toediening, ontving Saralazine geen brede praktische toepassing.

Aan het begin van de jaren negentig werd de eerste niet-peptide selectieve AT-antagonist gesynthetiseerd.₁-receptor, effectief bij orale inname - losartan, dat in de praktijk als antihypertensivum is gebruikt.

Op dit moment worden verschillende synthetische niet-peptide selectieve antilichamen gebruikt of ondergaan klinische proeven in de wereld medische praktijk.₁-blokkers - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan en tazosartan zijn nog niet geregistreerd in Rusland).

Er zijn verschillende classificaties van angiotensine II-receptorantagonisten: door chemische structuur, farmacokinetische kenmerken, receptorbindingsmechanisme, enz.

Volgens de chemische structuur van niet-peptide blokkers AT₁-receptoren kunnen worden onderverdeeld in 3 hoofdgroepen:

- bifenyltetrazoolderivaten: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye verbindingen - telmisartan;

- Niet-bifenylnettrazolverbindingen - eprosartan.

Volgens de aanwezigheid van farmacologische activiteit, AT-blokkers₁-receptoren worden verdeeld in actieve doseringsvormen en prodrugs. Dus, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan zelf bezitten farmacologische activiteit, terwijl candesartan cilexetil pas actief wordt na metabolische transformaties in de lever.

Bovendien AT₁-blokkers verschillen afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van actieve metabolieten. Er zijn actieve metabolieten beschikbaar in losartan en tazosartan. De actieve metaboliet van losartan - EXP-3174 heeft bijvoorbeeld een sterker en langerdurend effect dan losartan (door farmacologische activiteit overschrijdt EXP-3174 10 tot 40 keer meer dan losartan).

Volgens het receptorbindingsmechanisme, AT-blokkers₁-receptoren (evenals hun actieve metabolieten) zijn onderverdeeld in competitieve en niet-competitieve angiotensine II-antagonisten. Losartan en eprosartan zijn dus reversibel gebonden aan AT.₁-receptoren en zijn competitieve antagonisten (d.w.z. onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld, met verhoogde niveaus van angiotensine II als reactie op een afname van BCC, kunnen worden verplaatst van de bindingsplaatsen), terwijl valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan en de actieve metaboliet van losartan EXP -3174 werken als niet-competitieve antagonisten en binden onomkeerbaar aan receptoren.

Het farmacologische effect van deze groep geneesmiddelen is te wijten aan de eliminatie van de cardiovasculaire effecten van angiotensine II, incl. bloeddrukverhogende.

Er wordt aangenomen dat het antihypertensieve effect en andere farmacologische effecten van angiotensine II-receptorantagonisten op verschillende manieren worden gerealiseerd (één directe en meerdere gemedieerde).

Het belangrijkste werkingsmechanisme van geneesmiddelen van deze groep is geassocieerd met de blokkade van AT₁-receptoren. Allemaal zijn ze zeer selectieve antagonisten van AT₁-receptoren. Het is aangetoond dat hun affiniteit voor AT₁- groter is dan die van AT₂-duizenden keren voor receptoren: voor losartan en eprosartan meer dan duizend keer, telmisartan - meer dan drieduizend, irbesartan - 8,5 duizend, actieve metaboliet van losartan EXP - 3174 en candesartan - 12 duizend, olmesartan - 12, 5 duizend, valsartan - 20 duizend keer.

AT blokkade₁-receptoren verhindert de ontwikkeling van de effecten van angiotensine II gemedieerd door deze receptoren, wat het nadelige effect van angiotensine II op de vasculaire tonus voorkomt en gepaard gaat met een verlaging van de verhoogde bloeddruk. Langdurig gebruik van deze geneesmiddelen leidt tot een verzwakking van de proliferatieve effecten van angiotensine II in relatie tot vasculaire gladde spiercellen, mesangiale cellen, fibroblasten, een afname van cardiomyocytenhypertrofie, enz.

Het is bekend dat AT₁-receptoren van het juxtaglomerulaire apparaat van de nieren zijn betrokken bij de regulatie van renine-afgifte (volgens het principe van negatieve feedback). AT blokkade₁-receptor veroorzaakt een compenserende toename van de activiteit van renine, verhoogde productie van angiotensine I, angiotensine II, enz.

In omstandigheden met een hoog gehalte aan angiotensine II op de achtergrond van AT-blokkade₁-receptoren manifesteren de beschermende eigenschappen van dit peptide, gerealiseerd door de stimulering van AT₂-receptoren en uitgedrukt in vasodilatatie, vertragen van proliferatieve processen, enz.

Bovendien, tegen de achtergrond van een verhoogd niveau van angiotensines I en II, wordt angiotensine (1-7) gevormd. Angiotensine (1-7) wordt gevormd door angiotensine I onder de werking van neutraal endopeptidase en van angiotensine II onder de werking van prolyl-endopeptidase en is een ander RAAS-effectorpeptide, dat een vaatverwijdend en natriuretisch effect heeft. De effecten van angiotensine (1-7) worden gemedieerd via de zogenaamde, nog niet geïdentificeerde, AT_X receptoren.

Recente studies van endotheliale dysfunctie bij arteriële hypertensie suggereren dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine-receptorblokkers ook kunnen worden geassocieerd met modulatie van het endotheel en effecten op de productie van stikstofmonoxide (NO). De verkregen experimentele gegevens en de resultaten van individuele klinische onderzoeken zijn nogal tegenstrijdig. Misschien tegen de achtergrond van de blokkade van AT₁-receptoren, verhoogt endotheel-afhankelijke synthese en afgifte van stikstofmonoxide, wat bijdraagt ​​aan vaatverwijding, de aggregatie van bloedplaatjes vermindert en de celproliferatie vermindert.

Dus de specifieke blokkade van AT₁-receptor geeft u een uitgesproken antihypertensieve en organo-beschermende werking. Tegen de blokkade van AT₁-receptoren worden geremd door de nadelige effecten van angiotensine II (en angiotensine III, die affiniteit heeft voor angiotensine II-receptoren) op het cardiovasculaire systeem en vermoedelijk wordt het beschermende effect ervan zichtbaar (door AT te stimuleren).₂-receptoren), en ontwikkelt ook het effect van angiotensine (1-7) door AT te stimuleren_X-receptoren. Al deze effecten dragen bij tot de vasodilatie en verzwakking van het proliferatieve effect van angiotensine II in relatie tot vasculaire en hartcellen.

AT-antagonisten₁-receptoren kunnen de bloed-hersenbarrière binnendringen en de activiteit van mediatorprocessen in het sympathische zenuwstelsel remmen. Het blokkeren van presynaptische AT₁-receptoren van sympathische neuronen in het centrale zenuwstelsel, ze remmen de afgifte van norepinephrine en verminderen de stimulatie van adrenerge receptoren van vasculaire gladde spieren, wat leidt tot vaatverwijding. Experimentele studies tonen aan dat dit extra mechanisme van de vaatverwijdende werking meer kenmerkend is voor eprosartan. Gegevens over het effect van losartan, irbesartan, valsartan en andere op het sympathische zenuwstelsel (dat tot uiting kwam in doseringen die de therapeutische overschrijden) zijn zeer tegenstrijdig.

Alle AT-receptorblokkers₁ geleidelijk aan, ontwikkelt het antihypertensieve effect zich soepel, binnen enkele uren na een enkele dosis en duurt maximaal 24 uur Bij regelmatig gebruik wordt een uitgesproken therapeutisch effect gewoonlijk bereikt binnen 2-4 weken (tot 6 weken) van de behandeling.

De kenmerken van de farmacokinetiek van deze groep geneesmiddelen maken het gebruik ervan geschikt voor patiënten. Deze geneesmiddelen kunnen ongeacht de maaltijd worden ingenomen. Een enkele dosis volstaat om gedurende de dag voor een goed antihypertensief effect te zorgen. Ze zijn even effectief bij patiënten van verschillend geslacht en leeftijd, inclusief patiënten ouder dan 65 jaar.

Klinische studies tonen aan dat alle angiotensine-receptorblokkers een hoog antihypertensief en uitgesproken orgaanbeschermend effect, goede verdraagbaarheid hebben. Dit maakt hun gebruik, samen met andere antihypertensiva, voor de behandeling van patiënten met cardiovasculaire pathologie mogelijk.

De belangrijkste indicatie voor het klinische gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is de behandeling van hypertensie van verschillende ernst. Monotherapie is mogelijk (met milde arteriële hypertensie) of in combinatie met andere antihypertensiva (met matige en ernstige vormen).

Momenteel wordt, volgens de aanbevelingen van de WHO / MOG (International Society for Hypertension), de voorkeur gegeven aan combinatietherapie. De meest rationele voor angiotensine II-receptorantagonisten is hun combinatie met thiazidediuretica. Het toevoegen van diureticum in lage doses (bijvoorbeeld 12,5 mg hydrochloorthiazide) verbetert de effectiviteit van de therapie, wat wordt bevestigd door de resultaten van gerandomiseerde multicenter-onderzoeken. Gecreëerd preparaten die de combinatie omvatten - Gizaar (losartan + hydrochloorthiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochloorthiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochloorthiazide), Atacand Plus (Candesartan + hydrochloorthiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochloorthiazide), etc..

Een aantal multicenter-onderzoeken (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, enz.) Hebben de effectiviteit aangetoond van het gebruik van sommige AT-antagonisten.₁-receptoren voor CHF. De resultaten van deze onderzoeken zijn dubbelzinnig, maar over het algemeen duiden ze op een hoge werkzaamheid en een betere tolerantie (vergeleken met ACE-remmers).

De resultaten van experimentele en klinische onderzoeken wijzen erop dat AT-receptorblokkers₁-subtypen voorkomen niet alleen de processen van cardiovasculaire hermodellering, maar veroorzaken ook de omgekeerde ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie (LVH). In het bijzonder werd aangetoond dat patiënten met langdurige therapie met losartan de neiging hadden tot een afname van de grootte van de linker hartkamer in systole en diastole, een toename van de contractiliteit van de hartspier. LVH-regressie werd opgemerkt bij langdurig gebruik van valsartan en eprosartan bij patiënten met arteriële hypertensie. Sommige AT-subtype receptorblokkers₁ Het vermogen om de nierfunctie te verbeteren werd gevonden, incl. met diabetische nefropathie, evenals indicatoren van centrale hemodynamiek in CHF. Tot nu toe zijn er nog maar weinig klinische observaties over het effect van deze middelen op doelorganen, maar het onderzoek op dit gebied zet zich actief voort.

Contra-indicaties voor het gebruik van angiotensine-blokkers AT₁-receptoren zijn individuele overgevoeligheid, zwangerschap, borstvoeding.

De gegevens verkregen in experimenten met dieren geven aan dat middelen die een direct effect hebben op de RAAS schade aan de foetus, de dood van de foetus en de pasgeborene kunnen veroorzaken. Vooral gevaarlijk is de impact op de foetus in de II en III trimesters van de zwangerschap, omdat mogelijke ontwikkeling van hypotensie, hypoplasie van de schedel, anurie, nierfalen en overlijden bij de foetus. Directe aanwijzingen voor de ontwikkeling van dergelijke defecten bij het gebruik van AT-blokkers₁-receptoren zijn afwezig, maar fondsen van deze groep mogen niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt en als tijdens de behandeling zwangerschap wordt vastgesteld, moeten deze worden stopgezet.

Er is geen informatie over het vermogen van AT-blokkers₁-receptoren komen de moedermelk van vrouwen binnen. In dierproeven werd echter vastgesteld dat ze in de melk van zogende ratten doordringen (in de melk van ratten worden significante concentraties van niet alleen de stoffen zelf, maar ook hun actieve metabolieten gevonden). In dit opzicht AT-blokkers₁-receptoren worden niet gebruikt bij zogende vrouwen, en indien nodig stopt de behandeling voor de moeder met borstvoeding.

U moet afzien van het gebruik van deze geneesmiddelen in de pediatrische praktijk, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik bij kinderen niet zijn vastgesteld.

Voor therapie met AT-antagonisten₁ Angiotensinereceptoren hebben een aantal beperkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verlaagde BCC en / of hyponatriëmie (met behandeling met diuretica, beperking van zoutinname met voeding, diarree, braken), evenals bij patiënten die hemodialyse ondergaan, omdat mogelijke ontwikkeling van symptomatische hypotensie. Beoordeling van de risico / baten-verhouding is noodzakelijk bij patiënten met renovasculaire hypertensie als gevolg van bilaterale nierarteriestenose of stenose van de nierslagader naar één enkele nier, aangezien overmatige remming van RAAS in deze gevallen verhoogt het risico op ernstige hypotensie en nierfalen. Voorzichtigheid is geboden bij aorta- of mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Tegen de achtergrond van een verminderde nierfunctie is het noodzakelijk om de niveaus van kalium en serumcreatinine te controleren. Niet aanbevolen voor patiënten met primair hyperaldosteronisme, omdat in dit geval zijn geneesmiddelen die de RAAS onderdrukken niet effectief. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij patiënten met ernstige leverziekte (bijvoorbeeld bij cirrose).

Bijwerkingen bij het ontvangen van angiotensine II receptor antagonisten, die nog steeds worden gemeld, meestal uitgedrukt weinig, ze zijn van voorbijgaande aard en zijn zelden de reden voor het stopzetten. De cumulatieve incidentie van bijwerkingen is vergelijkbaar met placebo, zoals bevestigd door de resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid, zwakte en anderen. Angiotensine receptor antagonisten geen direct effect op het metabolisme van bradykinine, stof P en andere peptiden dus veroorzaken geen droge hoest, vaak verschijnen tijdens de behandeling met ACE-remmers.

Wanneer u geneesmiddelen van deze groep gebruikt, is er geen effect van hypotensie van de eerste dosis, die optreedt bij het gebruik van ACE-remmers, en de plotselinge annulering gaat niet gepaard met de ontwikkeling van ricochet-hypertensie.

De resultaten van multicenter-placebo-gecontroleerde onderzoeken laten een hoge werkzaamheid en een goede tolerantie van AT-antagonisten zien.₁-angiotensine II-receptoren. Hoewel hun gebruik wordt beperkt door het gebrek aan gegevens over de langetermijneffecten van de toepassing. Volgens de WHO / ISH-experts, het gebruik ervan voor de behandeling van hypertensie is het raadzaam in geval van intolerantie van ACE-remmers, in het bijzonder in het geval van aanwijzingen van een geschiedenis van hoest veroorzaakt door ACE-remmers.

Momenteel lopen er tal van klinische onderzoeken, waaronder en multicenter gewijd aan de werkzaamheid en veiligheid van angiotensine II receptor antagonisten, hun effecten op de mortaliteit, de duur en de kwaliteit van leven bij patiënten te onderzoeken en vergeleken met bloeddrukverlagende et al. in de behandeling van hypertensie, congestief hartfalen, atherosclerose, en anderen.

Angiotensine 2-receptorantagonisten

Angiotensine II-receptorantagonisten zijn geneesmiddelen die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Ze blokkeren angiotensine-1-receptoren van het type en elimineren dergelijke effecten van angiotensine II als vasoconstrictie, verhoogde secretie van aldosteron, vasopressine, norepinephrine, natrium- en waterretentie, hermodellering van de vaatwand en het myocard, activering van het sympatho-bijniersysteem. Als een resultaat worden de hypotensieve, antiproliferatieve, natriuretische werkingen van angiotensine II-receptorantagonisten gerealiseerd.

Deze groep omvat medicijnen valsartan (Diovan, Co-Diovan), irbesartan (Aprovel, Koaprovel), candesartan (Atacand, Exforge), losartan (Vazotenz, Gizaar, Cozaar, Lozap, Lozap plus Lorista), telmisartan (Mikardis, Mikardis Plus ), eprosartan (Tevet, Tevet plus).

Momenteel zijn de twee soorten angiotensine II-receptoren die verschillende functies vervullen, de angiotensinereceptoren 1 en 2, de meest bestudeerde.

Angiotensine-receptoren-1 zijn gelokaliseerd in de vaatwand, bijnieren en lever.

Effecten gemedieerd door angiotensine receptor-1:

• Vaatvernauwing.
• Stimulatie van de synthese en secretie van aldosteron.
• Buisvormige reabsorptie van natrium.
• Verminderde renale bloedstroom.
• De proliferatie van gladde spiercellen.
• Hypertrofie van de hartspier.
• Verbeter de afgifte van norepinephrine.
• Stimulatie van vasopressineafgifte.
• Remming van de vorming van renine.

Angiotensine-2-receptoren worden gepresenteerd in het centrale zenuwstelsel, vasculair endotheel, bijnieren, voortplantingsorganen (eierstokken, baarmoeder). Het aantal angiotensine-2-receptoren in de weefsels is niet constant: hun aantal neemt dramatisch toe met weefselbeschadiging en activering van reparatieve processen.

Effecten gemedieerd door angiotensine receptor-2:

• Vasodilatatie.
• Natriuretische actie.
• Vrijgave van NO en prostacycline.
• Antiproliferatieve actie.
• Stimulatie van apoptose.

Angiotensine II-receptorantagonisten onderscheiden zich door een hoge mate van selectiviteit voor angiotensinereceptoren -1 (de verhouding van selectiviteit tot angiotensinereceptoren -1 en -2 is 10000-30000: 1). Geneesmiddelen in deze groep blokkeren angiotensine receptor-1.

Als een resultaat, tegen de achtergrond van het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten, nemen de angiotensine II-spiegels toe en wordt angiotensine-receptor-2-stimulatie waargenomen.

Volgens de chemische structuur kunnen angiotensine II-receptorantagonisten in 4 groepen worden verdeeld:

• Bifenyltetrazoolderivaten (losartan, candesartan, irbesartan).
• Niet-bifenyltetrazoolderivaten (telmisartan).
• Niet-bifenylnetrazolen (eprosartan).
• Niet-heterocyclische derivaten (valsartan).

De meeste geneesmiddelen in deze groep (bijvoorbeeld irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) zijn niet-competitieve angiotensine II-receptorantagonisten. Eprosartan is de enige competitieve antagonist, wiens actie kan worden overwonnen door het hoge niveau van angiotensine II in het bloed.

Angiotensine II-receptorantagonisten hebben hypotensieve, antiproliferatieve en natriuretische acties.

Het mechanisme van de hypotensieve werking van angiotensine II-receptorantagonisten is het elimineren van vasoconstrictie veroorzaakt door angiotensine II, het verminderen van de tonus van het sympatho-bijniersysteem, het verhogen van de natriumuitscheiding. Bijna alle geneesmiddelen in deze groep vertonen een hypotensief effect bij het nemen van 1p / dag en laten u de bloeddruk 24 uur onder controle houden.

Het begin van het hypotensieve effect van valsartan wordt dus binnen 2 uur genoteerd, het maximum is 4-6 uur na inname. Na inname van het medicijn duurt het antihypertensieve effect langer dan 24 uur Het maximale therapeutische effect ontwikkelt zich binnen 2-4 weken. vanaf het begin van de behandeling en houdt aan met langdurige therapie.

Het begin van het antihypertensieve effect van candesartan na inname van de eerste dosis ontwikkelt zich binnen 2 uur Tijdens de lopende behandeling met een vaste dosis van het geneesmiddel wordt de maximale verlaging van de bloeddruk gewoonlijk binnen 4 weken bereikt en blijft dan op de achtergrond van de behandeling.

Tijdens het gebruik van telmisartan wordt het maximale hypotensieve effect gewoonlijk 4-8 ​​weken na het begin van de behandeling bereikt.

Farmacologisch verschillen angiotensine II-receptorantagonisten in de mate van affiniteit voor angiotensinereceptoren, wat de duur van hun werking beïnvloedt. Dus, in losartan, is deze indicator ongeveer 12 uur, in valsartan - ongeveer 24 uur, in telmisartan - meer dan 24 uur.

Het antiproliferatieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten veroorzaakt de organoprotectieve (cardio- en renoprotectieve) effecten van deze geneesmiddelen.

Het cardioprotectieve effect wordt gerealiseerd door regressie van myocardiale hypertrofie en hyperplasie van de spieren van de vaatwand, evenals door verbetering van de functionele toestand van het vasculaire endotheel.

Renoprotectief effect op de nieren door geneesmiddelen van deze groep komt dicht bij dat van ACE-remmers, maar er zijn enkele verschillen. Aldus hebben antagonisten van angiotensine II-receptoren, in tegenstelling tot ACE-remmers, een minder uitgesproken effect op de tonus van de uitgaande arteriolen, verhogen de renale bloedstroom en hebben geen invloed op de glomerulaire filtratiesnelheid.

De belangrijkste verschillen in de farmacodynamiek van angiotensine II-receptorantagonisten en ACE-remmers zijn:

• Met de benoeming van angiotensine II-receptorantagonisten wordt een meer uitgesproken eliminatie van de biologische effecten van angiotensine II in weefsels waargenomen dan met het gebruik van ACE-remmers.
• Het stimulerende effect van angiotensine II op angiotensine receptor-2 verbetert de vaatverwijdende en antiproliferatieve effecten van angiotensine II-receptorantagonisten.
• Angiotensine II-receptorantagonisten hebben een milder effect op de renale hemodynamiek dan vergeleken met het gebruik van ACE-remmers.
• Bij toediening van angiotensine II-receptorantagonisten zijn er geen ongewenste effecten geassocieerd met de activering van het kininesysteem.

Het renoprotectieve effect van geneesmiddelen in deze groep komt ook tot uiting in een afname van microalbuminurie bij patiënten met arteriële hypertensie en diabetische nefropathie.

Renoprotectieve effecten van angiotensine II-receptorantagonisten worden waargenomen wanneer ze in kleinere doses worden gebruikt dan doses die een hypotensief effect hebben. Dit kan extra klinisch belang hebben bij patiënten met ernstig chronisch nierfalen of hartfalen.

Het natriuretisch effect van angiotensine II-receptorantagonisten wordt in verband gebracht met blokkade van angiotensine-1-receptoren die de natriumreabsorptie in de distale tubuli van de nieren reguleren. Daarom neemt, tegen de achtergrond van het gebruik van geneesmiddelen in deze groep, de uitscheiding van natrium in de urine toe.

Het observeren van een zoutarm dieet versterkt de renale en neurohumorale effecten van angiotensine II-receptorantagonisten: de aldosteronniveaus nemen significant af, de plasma-reninespiegels stijgen, de stimulatie van natriurese wordt waargenomen tegen de achtergrond van ongewijzigde glomerulaire filtratiesnelheid. Met een verhoogde inname van keukenzout verzwakken deze effecten.

De farmacokinetische parameters van angiotensine II-receptorantagonisten worden gemedieerd door de lipofiliciteit van deze geneesmiddelen. Losartan is het meest hydrofiele en telmisartan is het meest lipofiele geneesmiddel in deze groep.

Afhankelijk van de lipofiliciteit verandert de hoeveelheid distributie van angiotensine II-receptorantagonisten. In telmisartan is deze indicator de hoogste.

Angiotensine II-receptorantagonisten verschillen wat betreft hun farmacokinetische eigenschappen: biologische beschikbaarheid, halfwaardetijd, metabolisme.

Valsartan, losartan, eprosartan worden gekenmerkt door een lage en variabele biologische beschikbaarheid (10-35%). Angiotensine II-receptorantagonisten van de laatste generatie (candesartan, telmisartan) hebben een hogere biologische beschikbaarheid (50-80%).

Na inname van angiotensine II-receptorantagonistgeneesmiddelen worden de maximale concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed bereikt na 2 uur Bij langdurig regelmatig gebruik worden stationaire of evenwichtsconcentraties ingesteld na 5-7 dagen.

Angiotensine II-receptorantagonisten worden gekenmerkt door een hoge mate van binding aan plasma-eiwitten (meer dan 90%), voornamelijk albumine, gedeeltelijk met α 1 -zuurglycoproteïne, γ-globuline en lipoproteïnen. Een sterke binding met eiwitten heeft echter geen invloed op de plasmaklaring en het distributievolume van geneesmiddelen in deze groep.

Angiotensine II-receptorantagonisten hebben een lange halfwaardetijd van 9 tot 24 uur. Dankzij deze kenmerken is de frequentie van toediening van deze groep geneesmiddelen 1 p / dag.

Preparaten van deze groep ondergaan een gedeeltelijk (minder dan 20%) metabolisme in de lever onder de werking van glucuronyltransferase of het microsomale leversysteem met deelname van cytochroom P450. De laatste is betrokken bij het metabolisme van losartan, irbesartan en candesartan.

De eliminatieroute van angiotensine II-receptorantagonisten is overwegend extrarenaal - meer dan 70% van de dosis. Minder dan 30% van de dosis wordt uitgescheiden door de nieren.

Farmacokinetische parameters van angiotensine II-receptorantagonisten