BAR - onvoldoende onderzocht, maar effectieve antihypertensiva

De zoektocht naar een betrouwbaar antihypertensivum met minimale bijwerkingen duurt enkele eeuwen voort. Gedurende deze tijd werden de oorzaken van druktoename geïdentificeerd, vele groepen medicijnen werden gecreëerd. Ze hebben allemaal verschillende werkingsmechanismen. Maar het meest effectief zijn medicijnen die de humorale regulatie van de bloeddruk beïnvloeden. De meest betrouwbare onder hen worden momenteel beschouwd als angiotensine-receptorblokkers (BAR).

Historische informatie

Een van de eerste groepen geneesmiddelen die de humorale regulatie van druk beïnvloeden, waren ACE-remmers. Maar de praktijk heeft aangetoond dat ze niet effectief genoeg zijn. De stof die de druk verhoogt (angiotensine 2) wordt immers geproduceerd onder invloed van andere enzymen. In het hart van zijn uiterlijk draagt ​​het bij aan het enzym chymaza. Dienovereenkomstig was het nodig om een ​​medicijn te vinden dat de productie van angiotensine 2 in alle organen zou blokkeren of de antagonist ervan zou zijn.

In 1971 werd het eerste peptide-medicijn, saralazin, gemaakt. In zijn structuur lijkt het op angiotensine 2. En daarom bindt het aan angiotensinereceptoren (AT), maar het verhoogt de druk niet. Het medicijn werkt het best met een verhoogde hoeveelheid renine. En met feochromocytoom komt een grote hoeveelheid adrenaline vrij onder invloed van saralazine. Hoewel dit medicijn een effectief antihypertensivum is, heeft het vele nadelen:

• Synthese van Saralazine is een tijdrovend, kostbaar proces.
• In het lichaam wordt het onmiddellijk vernietigd door peptidasen, het werkt slechts 6-8 minuten.
• Het geneesmiddel moet intraveneus worden toegediend, door middel van infuus.

Daarom was het niet wijd verspreid. Het wordt gebruikt om een ​​hypertensieve crisis te behandelen.

De zoektocht naar een effectiever, langwerkend medicijn ging door. In 1988 werd de eerste non-peptide BAR, losartan, gemaakt. Het begon op grote schaal te worden gebruikt in 1993.

Later bleek dat angiotensine-receptorblokkers effectief zijn voor de behandeling van hypertensie, zelfs met dergelijke comorbiditeiten als:

• type 2 diabetes;
• nefropathie;
• chronisch hartfalen.

De meeste geneesmiddelen in deze groep hebben een kortwerkend effect, maar nu zijn er verschillende BAR's gemaakt die zorgen voor een langdurige drukverlaging.

Waarom en hoe BAR de bloeddruk verlaagt

De functie van regulatie van de bloeddruk wordt uitgevoerd door het angiotensine 2-polypeptide, BAR is zijn concurrenten. Ze binden aan de AT-receptoren, maar veroorzaken, in tegenstelling tot angiotensine 2, niet:

• vaatvernauwende actie;
• afgifte van norepinephrine, adrenaline;
• natrium- en waterretentie;
• verhoog het volume circulerend bloed.

Angiotensine-receptorblokkers verlagen niet alleen de bloeddruk. Zij, evenals ACE-remmers:

• verbetering van de nierfunctie bij diabetische nefropathie;
• verminderen van hypertrofie van de linker ventrikel;
• bloedcirculatie verbeteren bij chronisch hartfalen.

Ook wordt BAR gebruikt voor de preventie van atherosclerose, structurele veranderingen in het hart en nierweefsel.

Er zijn veel BAR's gemaakt en alleen een arts kan kiezen welk medicijn beter is. Ze verschillen immers niet alleen in hun structuur.

Angiotensine-receptorblokkers kunnen actieve vormen van medicijnen en prodrugs zijn. Valsartan, telmisartan en eprosartan hebben bijvoorbeeld zelf farmacologische activiteit. En candesartan wordt geactiveerd na metabolische transformaties.

Ook BAR kan actieve metabolieten hebben. Ze hebben een:

De actieve metabolieten van deze geneesmiddelen zijn sterker en gaan veel langer mee dan de geneesmiddelen zelf. De actieve metaboliet van losartan werkt bijvoorbeeld 10-40 keer efficiënter.

Ook BAR verschilt in receptorbindingsmechanisme:

• competitieve antagonisten (losartan, eprosortan) binden omkeerbaar aan receptoren;
• niet-competitieve antagonisten (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan).

Klinische studies zijn momenteel aan de gang over hoe BAR precies de receptoren beïnvloedt.

Belangrijk om te weten! Op dit moment is het BAR-onderzoek nog maar net begonnen en zal het niet eerder eindigen dan over 4 jaar. Maar het is al bekend dat ze niet kunnen worden gebruikt tijdens de zwangerschap, bilaterale stenose van de nierslagaders, hyperkaliëmie.

Kenmerken van het gebruik van de bar

Anders dan saralazina hebben nieuwe geneesmiddelen een langer effect, ze kunnen worden ingenomen in de vorm van tabletten. Moderne angiotensine-receptorblokkers binden goed aan plasma-eiwitten. De minimale duur van hun verwijdering uit het lichaam is 9 uur.

Ze kunnen ongeacht de maaltijd worden ingenomen. De grootste hoeveelheid van het medicijn in het bloed wordt na 2 uur bereikt, bij constant gebruik wordt de stationaire concentratie binnen een week ingesteld.

BAR wordt ook gebruikt om hypertensie te behandelen als ACE-remmers gecontraïndiceerd zijn. De dosis hangt af van het type medicijn dat wordt gekozen en de individuele kenmerken van de patiënt.

Beveel BAR met de nodige voorzichtigheid aan, aangezien er momenteel onderzoek gaande is en alle bijwerkingen niet zijn geïdentificeerd. De meest voorgeschreven:

• valsartan;
• irbesartan;
• candesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Hoewel al deze geneesmiddelen angiotensine-2-blokkers zijn, is hun effect enigszins anders. Kies op de juiste manier het meest effectieve medicijn, afhankelijk van de individuele kenmerken van de patiënt kan alleen een arts zijn.

valsartan

Het is voorgeschreven voor de behandeling van hypertensie. Het blokkeert alleen de AT-1-receptoren, die verantwoordelijk zijn voor het op gang brengen van de vaatwand. Na een enkele toepassing verschijnt het effect na 2 uur De dosis wordt door de arts voorgeschreven, afhankelijk van de individuele kenmerken van de patiënt, omdat in sommige gevallen het geneesmiddel schade kan toebrengen.

1. Voor gebruik is correctie van overtredingen van water-zoutmetabolisme verplicht. Bij hyponatriëmie kan het gebruik van diuretica valsartan aanhoudende hypotensie veroorzaken.
2. Bij patiënten met renovasculaire hypertensie moeten de serumcreatinine- en ureumniveaus worden gereguleerd.
3. Aangezien het medicijn voornamelijk wordt uitgescheiden in de gal, wordt het niet aanbevolen voor obstructie van de galwegen.
4. Valsartan kan hoesten, diarree, oedeem, slaapstoornissen en verminderd libido veroorzaken. Met het gebruik ervan neemt het risico op virale infecties aanzienlijk toe.
5. Het wordt aanbevolen om tijdens het gebruik van het medicijn voorzichtig te zijn bij het uitvoeren van mogelijk gevaarlijk werk, autorijden.

Vanwege onvoldoende kennis is valsartan niet voorgeschreven aan kinderen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Wees voorzichtig met andere geneesmiddelen.

irbesartan

Verlaagt de concentratie van aldosteron, elimineert het vasoconstrictieve effect van angiotensine 2, vermindert de belasting van het hart. Maar het onderdrukt geen kinase die bradykin vernietigt. Het maximale effect van het medicijn is 3 uur na toediening. Met de beëindiging van het therapeutische verloop van de bloeddruk keert geleidelijk terug naar zijn oorspronkelijke waarde. In tegenstelling tot de meeste BARs, heeft irbesartan geen invloed op het lipidenmetabolisme en belet het daarom niet de ontwikkeling van atherosclerose.

Het medicijn moet elke dag op hetzelfde moment worden ingenomen. Als u de ontvangst mist, kan de volgende keer de dosis niet worden verdubbeld.

Irbesartan kan veroorzaken:

In tegenstelling tot valsartan kan het worden gecombineerd met diuretica.

candesartan

Het medicijn breidt de bloedvaten uit, vermindert de hartslag en de tonus van de vaatwand, verbetert de renale bloedstroom, versnelt de uitscheiding van water en zouten. Het antihypertensieve effect verschijnt geleidelijk en duurt een dag. Dosering individueel gekozen, afhankelijk van verschillende factoren.

1. Bij ernstig nierfalen begint de behandeling met lage doses.
2. In het geval van leveraandoeningen wordt het medicijn aangeraden voorzichtig te worden gebruikt, omdat de metaboliet die in de lever wordt gevormd uit de prodrug het meest actief is.
3. Het is onwenselijk om candesartan te combineren met diuretica, aanhoudende hypotensie kan zich ontwikkelen.

Het medicijn wordt niet aanbevolen voor zwangere vrouwen, moeders die borstvoeding geven en kinderen vanwege de onvoldoende kennis. Een absolute contra-indicatie voor het gebruik van een overtreding van de nieren en de lever.

Kaliumlosartan

Naast het feit dat deze BAR de bloeddruk effectief verlaagt, verhoogt het de uitscheiding van water en natrium uit het lichaam, verlaagt het de concentratie van urinezuur in het bloed. Om een ​​positief effect te bereiken bij de behandeling van hypertensie, wordt een lange behandelingskuur aanbevolen voor minimaal 3 weken. De dosis wordt individueel gekozen en is afhankelijk van verschillende factoren:

1. De aanwezigheid van bijkomende ziekten. Wanneer hepatisch, nierfalen een minimumhoeveelheid voorschrijven.
2. Bij de gecombineerde behandeling van losartan met diuretica mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 25 mg.
3. Als er bijwerkingen optreden (duizeligheid, hypotensie), wordt de hoeveelheid van het geneesmiddel niet verminderd, omdat ze een zwak en verschuivend karakter hebben.

Hoewel het medicijn geen uitgesproken nadelige reacties en contra-indicaties heeft, wordt het niet aanbevolen tijdens zwangerschap, borstvoeding, kinderen. De optimale dosis wordt door de arts gekozen.

telmisartan

Een van de krachtigste BAR. Het is in staat om angiotensine 2 te vervangen door binding aan AT1-receptoren, maar vertoont geen affiniteit voor andere AT-receptoren. De dosis wordt afzonderlijk voorgeschreven, omdat in sommige gevallen zelfs een kleine hoeveelheid van het medicijn voldoende is om hypotensie te veroorzaken. In tegenstelling tot losartan en candesartan verandert de dosering niet wanneer de nieren zijn aangetast.

Telmisartan niet aanbevelen:

• patiënten met primair aldosteronisme;
• met ernstige lever- en nierfunctiestoornissen;
• zwangere, zogende kinderen en adolescenten.

Telmisartan kan diarree, dyspepsie en angio-oedeem veroorzaken. Het gebruik van het medicijn veroorzaakt de ontwikkeling van infectieziekten. Er kan pijn in de onderrug zijn, spieren.

Belangrijk om te weten! Het maximale antihypertensieve effect wordt niet eerder dan een maand na het begin van de behandeling bereikt. Daarom is het niet mogelijk om de dosis telmisartan te verhogen als de behandeling niet effectief is in de eerste weken.

eprosartan

Bij gezonde mensen remt eprosart de werking van angiotensine 2 op de bloeddruk, de renale bloedstroom en de afscheiding van aldosteron. Bij arteriële hypertensie zorgt het voor een constant en mild hypotensief effect, dat de hele dag aanhoudt. Na het innemen van de eerste dosis treedt geen orthostatische hypotensie op (een afname van de druk bij het veranderen van de positie van het lichaam). Plotselinge stopzetting van de inname gaat niet gepaard met ernstige hypertensie. Eprosartan heeft geen effect op de hartslag, bloedsuikerspiegel. Daarom is er geen specifieke klinische betekenis voor de behandeling van hypertensie bij diabetes mellitus, tachycardie.

Eprosartan is effectief voor de behandeling van primaire hypertensie. Het wordt aanbevolen voor nierfalen van verschillende ernst.

Bij gebruik kunnen zich nevenreacties voordoen:

• duizeligheid;
• diarree;
• rhinitis;
• hoofdpijn;
• hoesten;
• kortademigheid;
• pijn op de borst.

Deze bijwerkingen zijn van korte duur, er is geen aanvullende behandeling nodig of het geneesmiddel wordt teruggetrokken.

Eprosartan wordt niet aanbevolen voor zwangere vrouwen, kinderen met primair hyperaldosteronisme, met stenose van de nierarterie.

Het is belangrijk om te onthouden! Actie BAR wordt nog bestudeerd. Daarom worden ze niet aanbevolen voor kinderen die zwanger zijn, in combinatie met andere medicijnen. De geïdentificeerde bijwerkingen zijn klein, maar alleen een arts kan een therapeutisch beloop voorschrijven, omdat de dosering en de duur van de behandeling afhangen van verschillende factoren, waaronder het werkingsmechanisme van BAR-gerelateerde geneesmiddelen.

Farmacologische groep - Angiotensine II-receptorantagonisten (AT₁-subtype)

Voorbereidingen voor subgroepen zijn uitgesloten. in staat stellen

beschrijving

Angiotensine II-receptorantagonisten of AT-blokkers₁-receptoren - een van de nieuwe groepen antihypertensiva. Het combineert geneesmiddelen die het functioneren van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) moduleren door interactie met angiotensinereceptoren.

De RAAS speelt een belangrijke rol in de regulatie van de bloeddruk, de pathogenese van arteriële hypertensie en chronisch hartfalen (CHF), evenals een aantal andere ziekten. Angiotensines (van angio - vasculaire en tensio - spanning) - peptiden gevormd in het lichaam van angiotensinogen, wat een glycoproteïne is (alfa₂-globuline) van bloedplasma, gesynthetiseerd in de lever. Door de werking van renine (een enzym in de nier juxtaglomerulaire apparaat) polypeptide angiotensinogeen hoeft pressor activiteit hydrolyseert tot angiotensine I te vormen - biologisch inactieve decapeptide gemakkelijk ondergaat verdere transformaties. Onder invloed van een angiotensine-converterend enzym (ACE) in de longen, wordt angiotensine I omgezet in een octapeptide - angiotensine II, een zeer actieve endogene pressorverbinding.

Angiotensine II is het belangrijkste effectorpeptide van RAAS. Het heeft een sterk vaatvernauwend effect, verhoogt het ronde brandpunt, veroorzaakt een snelle toename van de bloeddruk. Bovendien stimuleert het de secretie van aldosteron en verhoogt het in hoge concentraties de secretie van antidiuretisch hormoon (verhoogde reabsorptie van natrium en water, hypervolemie) en veroorzaakt het sympathische activering. Al deze effecten dragen bij aan de ontwikkeling van hypertensie.

Angiotensine II wordt snel gemetaboliseerd (halfwaardetijd is 12 minuten) met de deelname van aminopeptidase A met de vorming van angiotensine III en verder onder invloed van het aminopeptidase N-angiotensine IV, die biologische activiteit hebben. Angiotensine III stimuleert de productie van aldosteron door de bijnieren, heeft een positieve inotrope activiteit. Men denkt dat angiotensine IV betrokken is bij de regulatie van hemostase.

Het is bekend dat naast de RAAS systemische bloedstroom, waarvan de activering leidt tot kortetermijneffecten (waaronder zoals vasoconstrictie, verhoogde bloeddruk, aldosteronsecretie), er lokaal (weefsel) RAAS is in verschillende organen en weefsels, inclusief in het hart, nieren, hersenen, bloedvaten. Verhoogde activiteit van weefsel RAAS leiden tot lange-termijn effecten van angiotensine II, dat structurele en functionele veranderingen in doelorganen zien en leiden tot de ontwikkeling van pathologische processen zoals myocardiale hypertrofie, miofibroz, atherosclerotische letsels van de hersenen, nierfalen en anderen.

Er is nu aangetoond dat een persoon, in aanvulling op ACE-afhankelijke route omzetting van angiotensine I in angiotensine II, zijn er andere manieren - waarbij chymase, cathepsine G, fijnheid, etc. serineproteasen.. Chymase en chymotrypsine-achtige proteasen zijn glycoproteïnen met een molecuulgewicht van ongeveer 30000. chymase een hoge specificiteit voor angiotensine I in verschillende organen en weefsels overheerst of ACE-afhankelijke of alternatieve angiotensine II. Aldus werd een cardiaal serineprotease, het DNA en mRNA ervan in menselijk myocardweefsel gedetecteerd. Tegelijkertijd bevindt de grootste hoeveelheid van dit enzym zich in het myocard van de linker hartkamer, waar de chymaseweg meer dan 80% uitmaakt. Chiamase-afhankelijke vorming van angiotensine II is dominant in het myocardiale interstitium, adventitia en vasculaire media, terwijl ACE-afhankelijk is - in het bloedplasma.

Angiotensine II kan ook direct uit angiotensinogeen worden gevormd door reacties die worden gekatalyseerd door plasminogeen-weefselactivator, tonine, cathepsine G, enz.

Er wordt aangenomen dat de activering van alternatieve routes voor de vorming van angiotensine II een grote rol speelt in de processen van cardiovasculaire hermodellering.

De fysiologische effecten van angiotensine II, zoals andere biologisch actieve angiotensines, worden op cellulair niveau gerealiseerd via specifieke angiotensinereceptoren.

Tot op heden is het bestaan ​​van verschillende subtypes van angiotensinereceptoren vastgesteld: АТ₁, AT₂, AT₃ en AT₄ en anderen

Bij de mens zijn twee subtypen membraan-gebonden, G-eiwit-gekoppelde angiotensine II-receptoren - de AT-subtypes - geïdentificeerd en het meest volledig bestudeerd.₁ en AT₂.

AT₁-receptoren zijn gelokaliseerd in verschillende organen en weefsels, voornamelijk in de gladde spieren van de bloedvaten, het hart, de lever, de bijnierschors, de nieren en de longen, in sommige delen van de hersenen.

De meeste fysiologische effecten van angiotensine II, inclusief bijwerkingen, worden gemedieerd door antilichamen.₁-receptoren:

- arteriële vasoconstrictie, inclusief vasoconstrictie van renale glomerulaire arteriolen (vooral die welke uittreden), een toename van de hydraulische druk in de nierglomeruli,

- verhoogde reabsorptie van natrium in de proximale niertubuli,

- aldosteronsecretie door de bijnierschors,

- afscheiding van vasopressine, endotheline-1,

- verhoogde afgifte van norepinephrine uit de sympathische zenuwuiteinden, activering van het sympathisch-bijniersysteem,

- proliferatie van vasculaire gladde spiercellen, intimale hyperplasie, cardiomyocyte hypertrofie, stimulering van vasculaire en hartremodelleringsprocessen.

Bij hypertensie tegen de achtergrond van overmatige activatie van de RAAS, medieerde AT₁-receptoren, de effecten van angiotensine II direct of indirect bijdragen tot een verhoging van de bloeddruk. Bovendien gaat de stimulatie van deze receptoren gepaard met het schadelijke effect van angiotensine II op het cardiovasculaire systeem, waaronder de ontwikkeling van myocardiale hypertrofie, verdikking van de arteriële wand, enz.

Effecten van angiotensine II gemedieerd door antilichamen₂-receptoren zijn alleen ontdekt in de afgelopen jaren.

Een groot aantal AT₂-receptoren gevonden in de weefsels van de foetus (inclusief in de hersenen). In de postnatale periode, de hoeveelheid AT₂-receptoren in menselijke weefsels worden verminderd. Experimentele studies, met name bij muizen waarbij het gen dat codeert voor AT werd verstoord₂-receptoren suggereren hun deelname aan de processen van groei en rijping, inclusief de proliferatie en differentiatie van cellen, de ontwikkeling van embryonale weefsels en de vorming van verkennend gedrag.

AT₂-receptoren worden gevonden in het hart, bloedvaten, bijnieren, nieren, sommige delen van de hersenen, voortplantingsorganen, inclusief in de baarmoeder, atrezirovanny follikels van de eierstokken, evenals in huidwonden. Er wordt aangetoond dat het aantal AT₂-receptoren kunnen toenemen met weefselbeschadiging (inclusief bloedvaten), myocardinfarct, hartfalen. Er wordt aangenomen dat deze receptoren betrokken kunnen zijn bij de processen van weefselregeneratie en geprogrammeerde celdood (apoptose).

Recente studies hebben aangetoond dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine II gemedieerd door AT₂-receptoren, het tegenovergestelde effect veroorzaakt door de opwinding van at₁-receptoren en zijn relatief mild. AT-stimulatie₂-receptoren gaat gepaard met vasodilatatie, remming van celgroei, waaronder onderdrukking van celproliferatie (endotheliale en gladde spiercellen van de vaatwand, fibroblasten, enz.), remming van cardiomyocyte hypertrofie.

De fysiologische rol van angiotensine II-receptoren van het tweede type (AT₂) bij mensen en hun relatie met cardiovasculaire homeostase is momenteel nog niet volledig begrepen.

Zeer selectieve AT-antagonisten werden gesynthetiseerd₂-receptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die worden gebruikt in experimentele onderzoeken van de RAAS.

Andere angiotensinereceptoren en hun rol bij mensen en dieren zijn slecht begrepen.

AT-subtypes werden geïsoleerd uit de mesangiumcelkweek van ratten₁-receptoren - AT_1a en AT_1b, verschillende affiniteiten voor peptide-agonisten van angiotensine II (bij mensen werden deze subtypes niet gevonden). AT werd geïsoleerd uit de placenta van de rat._1c-receptorsubtype, waarvan de fysiologische rol nog niet duidelijk is.

AT₃-receptoren met affiniteit voor angiotensine II worden aangetroffen op de membranen van neuronen, hun functie is onbekend. AT₄-receptoren gevonden op endotheelcellen. In wisselwerking met deze receptoren stimuleert angiotensine IV de afgifte van plasminogeenactivator type 1-remmer uit het endotheel. AT₄-receptoren werden ook gevonden op neuronale membranen, incl. in de hypothalamus, vermoedelijk in de hersenen, bemiddelen ze cognitieve functies. Tropic naar AT₄-Naast angiotensine IV heeft angiotensine III ook receptoren.

Lange-termijn studies van het RAAS is niet alleen het belang van dit systeem in de regulering van de homeostase in de ontwikkeling van hart- en vaatziekten openbaren, de impact op de functie van het doel organen, waaronder de belangrijkste zijn het hart, bloedvaten, nieren en hersenen, maar ook geleid tot de ontwikkeling van geneesmiddelen, doelgericht handelen op de individuele links van de RAAS.

De wetenschappelijke basis voor het creëren van geneesmiddelen die werken door het blokkeren van angiotensinereceptoren, was de studie van angiotensine II-remmers. Experimentele studies tonen aan dat antagonisten van angiotensine II, kan blokkeren de productie of werking en aldus RAAS activiteit te verminderen remmers van angiotensinogeen remmers, renine remmers of ACE activiteit, antilichamen, angiotensine-receptorantagonisten, waaronder synthetische niet-peptidische verbinding, specifieke blokkerende antilichamen₁-receptoren, etc.

De eerste blocker van angiotensine II-receptoren, geïntroduceerd in de therapeutische praktijk in 1971, was saralazine, een peptideverbinding vergelijkbaar in structuur met angiotensine II. Saralazin blokkeerde de pressorwerking van angiotensine II en verlaagde de tonus van perifere bloedvaten, verlaagde aldosteronspiegels, verlaagde bloeddruk. Echter, halverwege de jaren '70. ervaring met saralazina toonde aan dat het de eigenschappen van een gedeeltelijke agonist heeft en in sommige gevallen een slecht voorspelbaar effect geeft (in de vorm van overmatige hypotensie of hypertensie). Tegelijkertijd manifesteerde zich een goed hypotensief effect in omstandigheden geassocieerd met een hoog renineniveau, terwijl tegen de achtergrond van een laag niveau van angiotensine II of met een snelle injectie, de bloeddruk toenam. Vanwege de aanwezigheid van agonistische eigenschappen, evenals vanwege de complexiteit van de synthese en de behoefte aan parenterale toediening, ontving Saralazine geen brede praktische toepassing.

Aan het begin van de jaren negentig werd de eerste niet-peptide selectieve AT-antagonist gesynthetiseerd.₁-receptor, effectief bij orale inname - losartan, dat in de praktijk als antihypertensivum is gebruikt.

Op dit moment worden verschillende synthetische niet-peptide selectieve antilichamen gebruikt of ondergaan klinische proeven in de wereld medische praktijk.₁-blokkers - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan en tazosartan zijn nog niet geregistreerd in Rusland).

Er zijn verschillende classificaties van angiotensine II-receptorantagonisten: door chemische structuur, farmacokinetische kenmerken, receptorbindingsmechanisme, enz.

Volgens de chemische structuur van niet-peptide blokkers AT₁-receptoren kunnen worden onderverdeeld in 3 hoofdgroepen:

- bifenyltetrazoolderivaten: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye verbindingen - telmisartan;

- Niet-bifenylnettrazolverbindingen - eprosartan.

Volgens de aanwezigheid van farmacologische activiteit, AT-blokkers₁-receptoren worden verdeeld in actieve doseringsvormen en prodrugs. Dus, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan zelf bezitten farmacologische activiteit, terwijl candesartan cilexetil pas actief wordt na metabolische transformaties in de lever.

Bovendien AT₁-blokkers verschillen afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van actieve metabolieten. Er zijn actieve metabolieten beschikbaar in losartan en tazosartan. De actieve metaboliet van losartan - EXP-3174 heeft bijvoorbeeld een sterker en langerdurend effect dan losartan (door farmacologische activiteit overschrijdt EXP-3174 10 tot 40 keer meer dan losartan).

Volgens het receptorbindingsmechanisme, AT-blokkers₁-receptoren (evenals hun actieve metabolieten) zijn onderverdeeld in competitieve en niet-competitieve angiotensine II-antagonisten. Losartan en eprosartan zijn dus reversibel gebonden aan AT.₁-receptoren en zijn competitieve antagonisten (d.w.z. onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld, met verhoogde niveaus van angiotensine II als reactie op een afname van BCC, kunnen worden verplaatst van de bindingsplaatsen), terwijl valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan en de actieve metaboliet van losartan EXP -3174 werken als niet-competitieve antagonisten en binden onomkeerbaar aan receptoren.

Het farmacologische effect van deze groep geneesmiddelen is te wijten aan de eliminatie van de cardiovasculaire effecten van angiotensine II, incl. bloeddrukverhogende.

Er wordt aangenomen dat het antihypertensieve effect en andere farmacologische effecten van angiotensine II-receptorantagonisten op verschillende manieren worden gerealiseerd (één directe en meerdere gemedieerde).

Het belangrijkste werkingsmechanisme van geneesmiddelen van deze groep is geassocieerd met de blokkade van AT₁-receptoren. Allemaal zijn ze zeer selectieve antagonisten van AT₁-receptoren. Het is aangetoond dat hun affiniteit voor AT₁- groter is dan die van AT₂-duizenden keren voor receptoren: voor losartan en eprosartan meer dan duizend keer, telmisartan - meer dan drieduizend, irbesartan - 8,5 duizend, actieve metaboliet van losartan EXP - 3174 en candesartan - 12 duizend, olmesartan - 12, 5 duizend, valsartan - 20 duizend keer.

AT blokkade₁-receptoren verhindert de ontwikkeling van de effecten van angiotensine II gemedieerd door deze receptoren, wat het nadelige effect van angiotensine II op de vasculaire tonus voorkomt en gepaard gaat met een verlaging van de verhoogde bloeddruk. Langdurig gebruik van deze geneesmiddelen leidt tot een verzwakking van de proliferatieve effecten van angiotensine II in relatie tot vasculaire gladde spiercellen, mesangiale cellen, fibroblasten, een afname van cardiomyocytenhypertrofie, enz.

Het is bekend dat AT₁-receptoren van het juxtaglomerulaire apparaat van de nieren zijn betrokken bij de regulatie van renine-afgifte (volgens het principe van negatieve feedback). AT blokkade₁-receptor veroorzaakt een compenserende toename van de activiteit van renine, verhoogde productie van angiotensine I, angiotensine II, enz.

In omstandigheden met een hoog gehalte aan angiotensine II op de achtergrond van AT-blokkade₁-receptoren manifesteren de beschermende eigenschappen van dit peptide, gerealiseerd door de stimulering van AT₂-receptoren en uitgedrukt in vasodilatatie, vertragen van proliferatieve processen, enz.

Bovendien, tegen de achtergrond van een verhoogd niveau van angiotensines I en II, wordt angiotensine (1-7) gevormd. Angiotensine (1-7) wordt gevormd door angiotensine I onder de werking van neutraal endopeptidase en van angiotensine II onder de werking van prolyl-endopeptidase en is een ander RAAS-effectorpeptide, dat een vaatverwijdend en natriuretisch effect heeft. De effecten van angiotensine (1-7) worden gemedieerd via de zogenaamde, nog niet geïdentificeerde, AT_X receptoren.

Recente studies van endotheliale dysfunctie bij arteriële hypertensie suggereren dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine-receptorblokkers ook kunnen worden geassocieerd met modulatie van het endotheel en effecten op de productie van stikstofmonoxide (NO). De verkregen experimentele gegevens en de resultaten van individuele klinische onderzoeken zijn nogal tegenstrijdig. Misschien tegen de achtergrond van de blokkade van AT₁-receptoren, verhoogt endotheel-afhankelijke synthese en afgifte van stikstofmonoxide, wat bijdraagt ​​aan vaatverwijding, de aggregatie van bloedplaatjes vermindert en de celproliferatie vermindert.

Dus de specifieke blokkade van AT₁-receptor geeft u een uitgesproken antihypertensieve en organo-beschermende werking. Tegen de blokkade van AT₁-receptoren worden geremd door de nadelige effecten van angiotensine II (en angiotensine III, die affiniteit heeft voor angiotensine II-receptoren) op het cardiovasculaire systeem en vermoedelijk wordt het beschermende effect ervan zichtbaar (door AT te stimuleren).₂-receptoren), en ontwikkelt ook het effect van angiotensine (1-7) door AT te stimuleren_X-receptoren. Al deze effecten dragen bij tot de vasodilatie en verzwakking van het proliferatieve effect van angiotensine II in relatie tot vasculaire en hartcellen.

AT-antagonisten₁-receptoren kunnen de bloed-hersenbarrière binnendringen en de activiteit van mediatorprocessen in het sympathische zenuwstelsel remmen. Het blokkeren van presynaptische AT₁-receptoren van sympathische neuronen in het centrale zenuwstelsel, ze remmen de afgifte van norepinephrine en verminderen de stimulatie van adrenerge receptoren van vasculaire gladde spieren, wat leidt tot vaatverwijding. Experimentele studies tonen aan dat dit extra mechanisme van de vaatverwijdende werking meer kenmerkend is voor eprosartan. Gegevens over het effect van losartan, irbesartan, valsartan en andere op het sympathische zenuwstelsel (dat tot uiting kwam in doseringen die de therapeutische overschrijden) zijn zeer tegenstrijdig.

Alle AT-receptorblokkers₁ geleidelijk aan, ontwikkelt het antihypertensieve effect zich soepel, binnen enkele uren na een enkele dosis en duurt maximaal 24 uur Bij regelmatig gebruik wordt een uitgesproken therapeutisch effect gewoonlijk bereikt binnen 2-4 weken (tot 6 weken) van de behandeling.

De kenmerken van de farmacokinetiek van deze groep geneesmiddelen maken het gebruik ervan geschikt voor patiënten. Deze geneesmiddelen kunnen ongeacht de maaltijd worden ingenomen. Een enkele dosis volstaat om gedurende de dag voor een goed antihypertensief effect te zorgen. Ze zijn even effectief bij patiënten van verschillend geslacht en leeftijd, inclusief patiënten ouder dan 65 jaar.

Klinische studies tonen aan dat alle angiotensine-receptorblokkers een hoog antihypertensief en uitgesproken orgaanbeschermend effect, goede verdraagbaarheid hebben. Dit maakt hun gebruik, samen met andere antihypertensiva, voor de behandeling van patiënten met cardiovasculaire pathologie mogelijk.

De belangrijkste indicatie voor het klinische gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is de behandeling van hypertensie van verschillende ernst. Monotherapie is mogelijk (met milde arteriële hypertensie) of in combinatie met andere antihypertensiva (met matige en ernstige vormen).

Momenteel wordt, volgens de aanbevelingen van de WHO / MOG (International Society for Hypertension), de voorkeur gegeven aan combinatietherapie. De meest rationele voor angiotensine II-receptorantagonisten is hun combinatie met thiazidediuretica. Het toevoegen van diureticum in lage doses (bijvoorbeeld 12,5 mg hydrochloorthiazide) verbetert de effectiviteit van de therapie, wat wordt bevestigd door de resultaten van gerandomiseerde multicenter-onderzoeken. Gecreëerd preparaten die de combinatie omvatten - Gizaar (losartan + hydrochloorthiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochloorthiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochloorthiazide), Atacand Plus (Candesartan + hydrochloorthiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochloorthiazide), etc..

Een aantal multicenter-onderzoeken (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, enz.) Hebben de effectiviteit aangetoond van het gebruik van sommige AT-antagonisten.₁-receptoren voor CHF. De resultaten van deze onderzoeken zijn dubbelzinnig, maar over het algemeen duiden ze op een hoge werkzaamheid en een betere tolerantie (vergeleken met ACE-remmers).

De resultaten van experimentele en klinische onderzoeken wijzen erop dat AT-receptorblokkers₁-subtypen voorkomen niet alleen de processen van cardiovasculaire hermodellering, maar veroorzaken ook de omgekeerde ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie (LVH). In het bijzonder werd aangetoond dat patiënten met langdurige therapie met losartan de neiging hadden tot een afname van de grootte van de linker hartkamer in systole en diastole, een toename van de contractiliteit van de hartspier. LVH-regressie werd opgemerkt bij langdurig gebruik van valsartan en eprosartan bij patiënten met arteriële hypertensie. Sommige AT-subtype receptorblokkers₁ Het vermogen om de nierfunctie te verbeteren werd gevonden, incl. met diabetische nefropathie, evenals indicatoren van centrale hemodynamiek in CHF. Tot nu toe zijn er nog maar weinig klinische observaties over het effect van deze middelen op doelorganen, maar het onderzoek op dit gebied zet zich actief voort.

Contra-indicaties voor het gebruik van angiotensine-blokkers AT₁-receptoren zijn individuele overgevoeligheid, zwangerschap, borstvoeding.

De gegevens verkregen in experimenten met dieren geven aan dat middelen die een direct effect hebben op de RAAS schade aan de foetus, de dood van de foetus en de pasgeborene kunnen veroorzaken. Vooral gevaarlijk is de impact op de foetus in de II en III trimesters van de zwangerschap, omdat mogelijke ontwikkeling van hypotensie, hypoplasie van de schedel, anurie, nierfalen en overlijden bij de foetus. Directe aanwijzingen voor de ontwikkeling van dergelijke defecten bij het gebruik van AT-blokkers₁-receptoren zijn afwezig, maar fondsen van deze groep mogen niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt en als tijdens de behandeling zwangerschap wordt vastgesteld, moeten deze worden stopgezet.

Er is geen informatie over het vermogen van AT-blokkers₁-receptoren komen de moedermelk van vrouwen binnen. In dierproeven werd echter vastgesteld dat ze in de melk van zogende ratten doordringen (in de melk van ratten worden significante concentraties van niet alleen de stoffen zelf, maar ook hun actieve metabolieten gevonden). In dit opzicht AT-blokkers₁-receptoren worden niet gebruikt bij zogende vrouwen, en indien nodig stopt de behandeling voor de moeder met borstvoeding.

U moet afzien van het gebruik van deze geneesmiddelen in de pediatrische praktijk, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik bij kinderen niet zijn vastgesteld.

Voor therapie met AT-antagonisten₁ Angiotensinereceptoren hebben een aantal beperkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verlaagde BCC en / of hyponatriëmie (met behandeling met diuretica, beperking van zoutinname met voeding, diarree, braken), evenals bij patiënten die hemodialyse ondergaan, omdat mogelijke ontwikkeling van symptomatische hypotensie. Beoordeling van de risico / baten-verhouding is noodzakelijk bij patiënten met renovasculaire hypertensie als gevolg van bilaterale nierarteriestenose of stenose van de nierslagader naar één enkele nier, aangezien overmatige remming van RAAS in deze gevallen verhoogt het risico op ernstige hypotensie en nierfalen. Voorzichtigheid is geboden bij aorta- of mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Tegen de achtergrond van een verminderde nierfunctie is het noodzakelijk om de niveaus van kalium en serumcreatinine te controleren. Niet aanbevolen voor patiënten met primair hyperaldosteronisme, omdat in dit geval zijn geneesmiddelen die de RAAS onderdrukken niet effectief. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij patiënten met ernstige leverziekte (bijvoorbeeld bij cirrose).

Bijwerkingen bij het ontvangen van angiotensine II receptor antagonisten, die nog steeds worden gemeld, meestal uitgedrukt weinig, ze zijn van voorbijgaande aard en zijn zelden de reden voor het stopzetten. De cumulatieve incidentie van bijwerkingen is vergelijkbaar met placebo, zoals bevestigd door de resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid, zwakte en anderen. Angiotensine receptor antagonisten geen direct effect op het metabolisme van bradykinine, stof P en andere peptiden dus veroorzaken geen droge hoest, vaak verschijnen tijdens de behandeling met ACE-remmers.

Wanneer u geneesmiddelen van deze groep gebruikt, is er geen effect van hypotensie van de eerste dosis, die optreedt bij het gebruik van ACE-remmers, en de plotselinge annulering gaat niet gepaard met de ontwikkeling van ricochet-hypertensie.

De resultaten van multicenter-placebo-gecontroleerde onderzoeken laten een hoge werkzaamheid en een goede tolerantie van AT-antagonisten zien.₁-angiotensine II-receptoren. Hoewel hun gebruik wordt beperkt door het gebrek aan gegevens over de langetermijneffecten van de toepassing. Volgens de WHO / ISH-experts, het gebruik ervan voor de behandeling van hypertensie is het raadzaam in geval van intolerantie van ACE-remmers, in het bijzonder in het geval van aanwijzingen van een geschiedenis van hoest veroorzaakt door ACE-remmers.

Momenteel lopen er tal van klinische onderzoeken, waaronder en multicenter gewijd aan de werkzaamheid en veiligheid van angiotensine II receptor antagonisten, hun effecten op de mortaliteit, de duur en de kwaliteit van leven bij patiënten te onderzoeken en vergeleken met bloeddrukverlagende et al. in de behandeling van hypertensie, congestief hartfalen, atherosclerose, en anderen.

Angiotensine-receptorblokkers

Renine-angiotensine systeem (RAS) is van groot belang bij de regulering van vele parameters van het cardiovasculaire systeem en nierfunctie, waaronder de regeling van de bloeddruk (BP). Meer dan een eeuw ervaring om dit te bestuderen, blijkbaar, heeft een van de belangrijkste hormonale systemen bij de mens het mogelijk gemaakt om de belangrijkste therapeutische doelen te bepalen, waarvan de impact nieuwe mogelijkheden opent om de ontwikkeling van een aantal pathologische processen te voorkomen of aanzienlijk te vertragen [1]. Recente ontwikkelingen in de behandeling van patiënten met chronisch hartfalen (CHF), arteriële hypertensie (AH) en, nog belangrijker, echte onmiddellijke vooruitzichten bij het voorkomen van veel cardiovasculaire aandoeningen, voornamelijk atherosclerose, zijn geassocieerd met blootstelling aan ASS. Het is geen toeval dat op dit moment, de meest actieve onderzoek op het gebied van hart- en vaatziekten uitgevoerd in het onderzoek van verschillende rassen componenten, en deze trend is de meest productieve in termen van het creëren van nieuwe groepen van geneesmiddelen, voor de eerste keer met opzet, en niet omwille van toevallige vondsten [2].

Systemische (circulerende) RAS

Wat zijn de belangrijkste resultaten van de PAC-studie vanuit het oogpunt van de clinicus? De sleutelrol in dit systeem behoort tot angiotensine II (AII). Angiotensine II werkt als een potente vazokonstriktivny hormoonstimulatie tegelijk via de afgifte van andere hormonen die de reabsorptie van natrium en water en bijnier sympathische activiteit en regelen niet alleen de functionaliteit verhoogt, maar ook structurele veranderingen in myocardiale en vasculaire weefsels (Figuur 1).

Angiotensine II wordt gevormd uit zijn voorloper angiotensine I (AI), onder invloed van de activiteit van angiotensine-converterend enzym (ACE). Vergelijkbare activiteit van ACE, hoewel voornamelijk gedetecteerd in het endotheel van de longvaten in de vroege stadia van de studie van ASS, werd ook gedetecteerd in het endotheel van de vaten van andere bekkens en in andere organen en weefsels, waaronder het myocardium.

Klassiek wordt AII beschouwd als een systemisch of circulerend hormoon, de voorloper waarvan AI wordt geproduceerd uit angiotensinogeen onder invloed van renine die tot de klasse van proteasen behoort.

Dergelijke ideeën over de PAC zijn de basis geworden voor het maken van een van de meest populaire klassen van medicijnen op dit moment - ACE-remmers. Latere studies, inclusief de studie van de effecten van ACE-remmers, hebben nieuwe aspecten van de werking van de PAC aan het licht gebracht.

Lokaal (weefsel) RAS

Onlangs is onomstotelijk bewijs verkregen dat verschillende weefsels en organen hun eigen lokale of weefsel-PACS hebben [3]. Met behulp van immunohistochemische methoden voor alle onderdelen van de RAS, namelijk angiotensinogeen, renine, ACE, AI en AII werden gevonden in het betrokken bij de regulatie van het cardiovasculaire homeostase van de nieren organen: de nieren, de bijnieren, hersenen, het hart en de bloedvaten. Zo wordt de ASD tegenwoordig beschouwd als een tweecomponentensysteem - circulerend en weefsel. Hun doel was anders. Indien de circulerende RAS regelt kortdurende (momentane) effecten van cardiovasculaire homeostase (vasoconstrictie, verhoogde bloeddruk, afgifte van aldosteron), het weefsel PAC "run" vaattonus via dergelijke langwerkende mechanismen zoals celgroei en de stand van het lichaam door hypertrofie, zoals myocyten. Aangenomen wordt dat lokale PAC verantwoordelijk of actief deelnemen aan de ontwikkeling van pathologische processen zoals atherosclerose, fibrose en hypertrofie [3]. Zulke moderne ideeën over het functioneren van ASS zijn in grote mate bepalend voor de enorme belangstelling voor verdere studie en verbetering van methoden om deze te beïnvloeden.

Alternatieve manieren van AII-onderwijs

De ontdekking van lokaal (weefsel) RAS liet zien dat het genereren van AII kan worden uitgevoerd door alternatieve lokale enzymsystemen, ongeacht renine en ACE [4]. AII kan worden geproduceerd uit angiotensinogeen met behulp van enzymen zoals weefselplasminogeenactivator, cathepsine G en tonine. Bovendien kan de overgang van AI naar AII plaatsvinden onder invloed van niet alleen ACE, maar ook van andere serineproteasen - chymases (5).

Een belangrijke stap in de studie van ASS was de ontdekking van receptoren voor AII, en vervolgens met behulp van de zeer selectieve liganden die voor hen werden gecreëerd en de isolatie van ten minste 2 verschillende subtypen van deze receptoren, bekend als AT1 en AT2 [6]. Farmacologische studies hebben aangetoond dat vrijwel alle bekende effecten van AII worden gemedieerd via AT1 (figuur 1).

AT2-receptoren zijn wijd vertegenwoordigd in foetale weefsels, maar hun expressie neemt na de geboorte af. Het functionele doel van dit subtype is niet helemaal duidelijk. Er is gesuggereerd dat onder bepaalde pathologische condities (CHF, post-infarct genezing) re-expressie van deze receptoren kan optreden [7].

AT1-receptoren zijn verdeeld in verschillende organen en hun functionele kenmerken zijn afhankelijk van anatomische lokalisatie. In bloedvaten leidt stimulatie van AT1-receptoren tot vasoconstrictie en hypertrofie van de vaatwand (door activering van de groeifactoren van gladde spiercellen). Dergelijke proliferatieve processen treden op na stimulering van de receptoren in het hart, leidend tot zijn hypertrofie, een toename van het gehalte aan collageen en vezelig weefsel in de matrix. Ook worden via deze receptoren een direct inotroop effect en een toename van sympathische activiteit met de ontwikkeling van aritmieën uitgevoerd.

AT1-receptoren gelokaliseerd in het sympathische zenuwstelsel kunnen de afgifte van catecholaminen uit presynaptische zenuwuiteinden verhogen. In de hersenen kan stimulatie van AT1-receptoren vasomotorische centra reguleren (controle van de bloeddruk) en het centrum van dorst door de afgifte van zowel vasopressine als catecholamines.

De functionele rol van AT2-receptoren is niet goed begrepen. Het is mogelijk dat door hun stimulatie, direct tegenovergestelde reacties worden gemedieerd: vaatverwijding, onderdrukking van proliferatie, apoptose [7].

Vereisten voor het ontstaan ​​van angiotensine-receptorblokkers (antagonisten)

Farmacologische remming van ASS door het onderdrukken van de activiteit van ACE heeft een groot potentieel in de behandeling van een aantal cardiovasculaire ziekten en, bovenal, arteriële hypertensie, CHF en diabetische nefropathie, hetgeen reeds heeft geleid tot significante vooruitgang in de klinische praktijk.

De eerste synthetische blocker (antagonist) van Al-receptoren, gecreëerd in 1971, was saralazine-peptide [8]. Het kon echter alleen worden gebruikt voor parenterale toediening en had de eigenschappen van een gedeeltelijke agonist. Eerste niet-peptide angiotensine receptor blokkers (BAR) werden gesynthetiseerd op basis van imidazoline derivaten in het midden van de jaren '80 en werden prototypen voor de huidige generatie van deze geneesmiddelen (tabel 1). Deze stoffen hadden voordelen vanwege de orale biologische beschikbaarheid, het ontbreken van gedeeltelijke agonistactiviteit en selectiviteit bij de blokkade van het А1-receptorsubtype AT1 [9].

Werking van angiotensine-receptorblokkers

Dit is een nieuwe klasse van antihypertensiva die selectieve blokkers (antagonisten) van de AT1-receptor zijn en die geen direct effect op het kininesysteem hebben. Vanwege de blokkering van AT1-receptoren wordt de bloeddruk verlaagd als gevolg van een afname van vasoconstrictie, afgifte van aldosteron en catecholamines en reabsorptie van natrium en water. Angiotensine-receptorblokkers waren niet alleen effectieve antihypertensiva, maar ze werken, volgens experimentele en klinische gegevens, evenals ACE-remmers, de nierfunctie bij diabetische nefropathie, verlagen de myocardiale hypertrofie van de linker ventrikel en verbeteren de centrale hemodynamiek in CHF [10].

BAR kan echter vermoedelijk een ander werkingsspectrum hebben in vergelijking met ACE-remmers. Het feit is dat de afgifte van renine wordt geregeld volgens het principe van een omgekeerde negatieve relatie met AT1-receptoren op de cellen van het juxtaglomerulaire apparaat: wanneer de receptor wordt gestimuleerd, wordt renine geremd. De blokkade van deze receptoren door BAR voorkomt dat renine remt, de concentratie stijgt en dit leidt tot het genereren van meer AII.

Dergelijke kenmerken van de werking van BAR kunnen zeer nuttig zijn om de ontwikkeling van vroege stadia van atherosclerotische vasculaire laesie en structurele veranderingen in de hart- en nierweefsels te voorkomen [11].

De klinische betekenis van angiotensine-receptorblokkers

Hoewel selectieve BAR's een relatief nieuwe trend in de behandeling van hypertensie en CHF vertegenwoordigen, omvat deze klasse van geneesmiddelen tegenwoordig zes verschillende geneesmiddelen die al beschikbaar zijn voor klinisch gebruik. Net als andere klassen van antihypertensiva hebben BAR echter niet alleen klassespecifieke effecten, maar ook farmacokinetische en farmacodynamische verschillen tussen hun individuele leden (Tabel 1).

De chemische structuur van angiotensine-receptorblokkers kan worden onderverdeeld in 3 groepen: bifenyltetrazoliumverbindingen (losartan), nonbiphenyltetrazolium-geneesmiddelen (eprosartan, telmisartan) en niet-heterocyclische verbindingen (valsartan). Afhankelijk van de mate van antagonisme van de AT1-receptoren, worden competitieve (eprosartan, losartan) en niet-competitieve (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan) remming onderscheiden. Er moet echter worden opgemerkt dat de werkelijke waarde van verschillende typen receptorbinding nog moet worden bepaald. Niet alleen de medicijnen zelf werken op de AT1-receptoren, maar ook hun actieve metabolieten, die aanwezig zijn in losartan en candesartan.

Hoewel de farmacologische profielen van verschillende BAR's ongetwijfeld verschillen vanwege de unieke chemische structuren, kunnen de belangrijkste parameters van de werking van deze geneesmiddelen die van belang zijn voor de arts, worden geïllustreerd door eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) heeft een hoge affiniteit voor AT1-receptoren en veroorzaakt een dosisafhankelijke blokkade. De renale effecten van dit medicijn lijken te verschijnen in kleinere doses, noodzakelijk om de bloeddruk te verlagen, en ontwikkelen zich zowel met zoutoverbelasting als met zijn beperking. Een van de kenmerken van de werking van eprosartan is een grotere mate van impact in vergelijking met andere BAR op de sympathische activiteit. Het is bekend dat een van de manieren om hoge bloeddruk te verlagen bij de benoeming van BAR de eigenschap kan zijn van deze geneesmiddelen om te interageren met het sympathische zenuwstelsel.

Eprosartan (Tevetin) wordt, net als andere BAR's, goed verdragen, ook bij langdurig gebruik, en voor de eerste keer was de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die van placebo [13]. In eprosartan werden geen significante interacties gevonden met dergelijke vaak voorgeschreven geneesmiddelen zoals digoxine, ranitidine, ketoconazol en fluconazol. Er werd ook geen interactie met het cytochroom P450-systeem en het glycosurische effect gedetecteerd.

Het bestuderen van de BAR is net begonnen en het is voorbarig om een ​​volledige beschrijving en beoordeling te geven aan deze klas. Vandaag bestaat er echter geen twijfel over dat BAR alle reden heeft om de meest waardevolle posities in te nemen in de behandeling van een aantal hart- en vaatziekten.

1. Karpov Yu.A. Het eeuwfeest van de ontdekking van Renin. Klinische farmacologie en therapie. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: het voortschrijdend continueren. Derde editie. 1999.

3. Dzau V. Het renine-angiotensinesysteem bij myocardiale hypertrofie en falen. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogeniteit van angiotens in synthetische routes en receptorsubtypes: fysiologische en farmacologische implicaties. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellulaire lokalisatie van de II-vormende chymase in het hart. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensinereceptoren en hun reagentia. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensinereceptoren. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifieke compepitieve antagonist van vasculaire werking van angiotensine II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensine II-receptorantagonisten: een nieuwe benadering voor blokkade van het renine-angiotensinesysteem. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Blokkeert een blokkering van angiotensine II-receptoren klinische voordelen van remming van angioten-converterend enzym? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. De subtype-2 (AT2) angiotensine-receptor reguleert nier-cyclisch guanosine 3 ', 5'-monofosfaat en de AT1-receptor-gemedieerde productie van prostaglandine-E2 bij bij bewustzijn zijnde ratten. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Remming van sympathetische receptorantagonist II, receptorantagonist II, eprosartan, maar niet voor losartan, valsartan of irbesartan: schade aan een prejunctionele angiotensine II-receptorblokkade. Farmacologie. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan bij essentiële hypertensie. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Bijlagen bij het artikel

Gepubliceerd met toestemming van de administratie van het Russian Medical Journal.