Bloedstolling

De belangrijkste vloeistof van het menselijk lichaam, bloed, wordt gekenmerkt door een aantal eigenschappen die essentieel zijn voor het functioneren van alle organen en systemen. Een van deze parameters is bloedstolling, wat kenmerkend is voor het vermogen van het lichaam om grote bloedverliezen te voorkomen die in strijd zijn met de integriteit van bloedvaten door de vorming van stolsels of bloedstolsels.

Hoe is de bloedstolling

De waarde van bloed ligt in zijn unieke vermogen om voedsel en zuurstof aan alle organen af ​​te leveren, om hun interactie te verzekeren, om afval slakken en toxines uit het lichaam te evacueren. Daarom wordt zelfs een klein verlies van bloed een bedreiging voor de gezondheid. De overgang van bloed van een vloeistof naar een gelei-achtige toestand, dat wil zeggen, hemocoagulatie begint met een fysisch-chemische verandering in de samenstelling van het bloed, namelijk met de transformatie van fibrinogeen opgelost in plasma.

Welke stof is overheersend in de vorming van bloedstolsels? Schade aan de bloedvaten is een signaal voor fibrinogeen, dat begint te transformeren, transformerend in onoplosbaar fibrine in de vorm van filamenten. Deze draden, die zich ineenstrengelen, vormen een dicht netwerk, waarvan de cellen de gevormde elementen van het bloed behouden, waardoor een onoplosbaar plasma-eiwit ontstaat dat een bloedstolsel vormt.

In de toekomst wordt de wond gesloten, het stolsel gecomprimeerd door intensief werk van bloedplaatjes, de randen van de wond worden strakker en het gevaar wordt geneutraliseerd. Een helder gelige vloeistof die vrijkomt wanneer een bloedstolsel wordt samengeperst, wordt een serum genoemd.

Bloedstollingsproces

Om dit proces duidelijker te presenteren, kunnen we ons de methode voor het produceren van cottage cheese herinneren: coagulatie van caseïne melkeiwit draagt ​​ook bij aan de vorming van wei. Na verloop van tijd wordt de wond opgelost door het geleidelijk oplossen van fibrinestolsels in nabijgelegen weefsels.

Bloedstolsels of klonters gevormd tijdens dit proces zijn verdeeld in 3 types:

• Witte trombus gevormd uit bloedplaatjes en fibrine. Verschijnt in verwondingen met hoge bloedstroomsnelheid, voornamelijk in de slagaders. Het wordt zo genoemd omdat de rode bloedcellen in de trombus een spoorhoeveelheid bevatten.
• Gedissemineerde fibrine-afzetting wordt gevormd in zeer kleine vaten, capillairen.
• Rode trombus. Gecoaguleerd bloed verschijnt alleen bij afwezigheid van schade aan de vaatwand, met langzame bloedstroom.

Wat is betrokken bij het stollingsmechanisme

De belangrijkste rol in het mechanisme van coaguleerbaarheid behoort tot enzymen. Het werd voor het eerst opgemerkt in 1861 en er werd geconcludeerd dat het proces onmogelijk was in afwezigheid van enzymen, namelijk trombine. Omdat coagulatie geassocieerd is met de overgang van plasma-opgelost fibrinogeen naar een onoplosbaar fibrine-eiwit, staat deze stof centraal in coagulatieprocessen.

Ieder van ons heeft trombine in een kleine hoeveelheid in een inactieve toestand. Zijn andere naam is protrombine. Het wordt gesynthetiseerd door de lever, interageert met tromboplastine en calciumzouten en verandert in actief trombine. Calciumionen zijn aanwezig in het bloedplasma en tromboplastine is het product van de vernietiging van bloedplaatjes en andere cellen.

Om te voorkomen dat de reactie vertraagt ​​of niet werkt, is de aanwezigheid van de belangrijkste enzymen en eiwitten in een bepaalde concentratie noodzakelijk. Bijvoorbeeld, een bekende genetische aandoening van hemofilie, waarbij een persoon uitgeput raakt door bloedingen en een gevaarlijk bloedvolume kan verliezen als gevolg van één kras, is te wijten aan het feit dat de bloedglobuline die bij het proces is betrokken niet aan zijn taak voldoet vanwege onvoldoende concentratie.

Bloedstollingsmechanisme

Waarom bloedt het bloed in beschadigde vaten?

Het proces van bloedstolling bestaat uit drie fasen die in elkaar overgaan:

• De eerste fase is de vorming van tromboplastine. Hij is degene die het signaal van de beschadigde vaten ontvangt en de reactie start. Dit is de moeilijkste fase vanwege de complexe structuur van tromboplastine.
• Transformatie van inactief protrombine-enzym in actief trombine.
• Laatste fase Deze fase eindigt met de vorming van een bloedstolsel. Er is een effect van trombine op fibrinogeen met de deelname van calciumionen, resulterend in fibrine (onoplosbaar filamenteus eiwit), dat de wond afsluit. Calciumionen en eiwit trombosthenine condenseren en fixeren het stolsel, wat resulteert in een terugtrekking van het bloedstolsel (afname) met bijna de helft in enkele uren. Vervolgens wordt de wond vervangen door bindweefsel.

Het cascadeproces van trombusvorming is tamelijk gecompliceerd, omdat een groot aantal verschillende eiwitten en enzymen betrokken zijn bij coagulatie. Deze essentiële cellen die bij het proces zijn betrokken (eiwitten en enzymen) zijn bloedstollingsfactoren, in totaal zijn er 35 bekend, waarvan 22 bloedplaatjescellen en 13 plasmacellen.

De factoren in het plasma, meestal aangeduid met Romeinse cijfers, en bloedplaatjesfactoren - Arabisch. In de normale toestand zijn al deze factoren aanwezig in het lichaam in een inactieve toestand, en in het geval van vasculaire laesies, wordt het proces van hun snelle activatie geactiveerd, met als gevolg dat hemostase optreedt, dat wil zeggen, het bloeden stopt.

Plasmafactoren zijn op eiwitten gebaseerd en worden geactiveerd wanneer vasculaire schade optreedt. Ze zijn verdeeld in 2 groepen:

• Vitamine K afhankelijk en alleen in de lever gevormd;
• Onafhankelijk van vitamine K.

Factoren kunnen ook worden gevonden in leukocyten en erythrocyten, wat de enorme fysiologische rol van deze cellen bij de bloedstolling bepaalt.

Coaguleerbaarheidsfactoren bestaan ​​niet alleen in het bloed, maar ook in andere weefsels. Tromboplastinefactor wordt in grote hoeveelheden aangetroffen in de hersenschors, de placenta en de longen.

Bloedplaatjesfactoren voeren de volgende taken uit in het lichaam:

• Verhoog de snelheid van de vorming van trombine;
• Bevorder de omzetting van fibrinogeen in onoplosbaar fibrine;
• Los het bloedstolsel op;
• Vasoconstrictie bevorderen;
• Neem deel aan de neutralisatie van anticoagulantia;
• Draag bij aan het "lijmen" van bloedplaatjes, waardoor hemostase optreedt.

Bloedstolling snelheidstijd

Een van de belangrijkste indicatoren van bloed is coagulogram - een onderzoek dat de kwaliteit van stolling bepaalt. De arts zal altijd naar deze studie verwijzen als de patiënt trombose, auto-immuunziekten, spataderen, onbekende etiologie, acute en chronische bloeding heeft. Ook is deze analyse nodig voor de noodzakelijke gevallen tijdens de operatie en tijdens de zwangerschap.

Een bloedstolselreactie wordt uitgevoerd door bloed van een vinger af te nemen en de tijd te meten gedurende welke het bloeden stopt. De coaguleerbaarheid is 3-4 minuten. Na 6 minuten zou het al een gelatineachtig stolsel moeten zijn. Als het bloed uit de haarvaten wordt verwijderd, moet het stolsel binnen 2 minuten worden gevormd.

Bij kinderen snellere bloedstolling dan bij volwassenen: het bloed stopt binnen 1,2 minuten en een bloedstolsel vormt zich na slechts 2,5-5 minuten.

Ook bij bloedonderzoek is meten belangrijk:

• Prothrombine - een eiwit dat verantwoordelijk is voor de stollingsmechanismen. Zijn snelheid: 77-142%.
• Prothrombin-index: de verhouding van de standaardwaarde van deze indicator tot de waarde van protrombine bij een patiënt. Norm: 70-100%
• Prothrombinetijd: de tijdsperiode gedurende welke de stolling wordt uitgevoerd. Bij volwassenen zou dit binnen 11-15 seconden moeten zijn, bij jonge kinderen, 13-17 seconden. Het is een diagnostische methode voor vermoedelijke hemofilie, DIC.
• Trombinetijd: toont de snelheid van vorming van bloedstolsels. Norm 14-21 sec.
• Fibrinogeen - een eiwit dat verantwoordelijk is voor trombose, wat aangeeft dat er een ontsteking in het lichaam is. Normaal gesproken zou het in het bloed moeten zijn van 2-4 g / l.
• Antitrombine - een specifieke eiwitstof die zorgt voor trombusresorptie.

Onder welke omstandigheden wordt de balans tussen de twee inverse systemen gehandhaafd?

In het menselijk lichaam werken twee systemen tegelijk die zorgen voor de stollingsprocessen: de een organiseert de vroegste start van de trombose om het bloedverlies tot nul te verminderen, de andere op elke manier voorkomt en helpt het bloed in de vloeibare fase te houden. Vaak treedt er onder bepaalde gezondheidscondities abnormale bloedstolling op in de intacte vaten, wat een groot gevaar is dat het risico op bloedingen ver overtreft. Om deze reden zijn er trombose van bloedvaten van de hersenen, longslagader en andere ziekten.

Het is belangrijk dat beide systemen correct werken en zich in een toestand van intravitaal evenwicht bevinden, waarbij het bloed alleen stolt als er schade aan de bloedvaten optreedt en de onbeschadigde vloeistof vloeibaar blijft.

Factoren waarin bloed sneller stolt

• Pijn irritaties.
• Zenuwachtige opwinding, stress.
• Intensieve adrenalineproductie door de bijnieren.
• Verhoogde bloedspiegels van vitamine K.
• Calciumzouten.
• Hoge temperatuur Het is bekend bij welke temperatuur het bloed van een persoon stolt - bij 42 graden C.

Factoren die bloedstolling voorkomen

• Heparine is een speciale stof die de vorming van tromboplastine voorkomt, waardoor het proces van coagulatie wordt beëindigd. Gesynthetiseerd in de longen en de lever.
• Fibrolizine - een eiwit dat de oplossing van fibrine bevordert.
• Aanval van hevige pijn.
• Lage omgevingstemperatuur.
• De effecten van hirudine, fibrinolysine.
• Kalium of natriumcitraat opnemen.

Het is belangrijk in gevallen van vermoede slechte bloedstolling om de oorzaken van de situatie te achterhalen, waardoor de risico's van ernstige aandoeningen worden geëlimineerd.

Wanneer moet ik worden getest op bloedstolling?

Het is noodzakelijk om onmiddellijk de diagnose bloed te geven in de volgende gevallen:

• Als er problemen zijn bij het stoppen van het bloeden;
• Detectie op het lichaam van verschillende cyanotische vlekken;
• De opkomst van uitgebreide hematomen na een lichte verwonding;
• Bloedend tandvlees;
• Hoge frequentie van bloeden uit de neus.

Coagulatie en coagulatie van bloed: concept, indicatoren, tests en normen

Bloedstolling zou normaal moeten zijn, dus de basis van hemostase zijn uitgebalanceerde processen. Het is onmogelijk dat onze waardevolle biologische vloeistof te snel stolt - het dreigt met ernstige, dodelijke complicaties (trombose). Integendeel, de langzame vorming van een bloedstolsel kan resulteren in ongecontroleerde massale bloedingen, wat ook kan leiden tot de dood van een persoon.

De meest complexe mechanismen en reacties, die op een bepaald moment een aantal stoffen aantrekken, handhaven dit evenwicht en stellen het lichaam in staat om zelf vrij snel (zonder de hulp van buitenaf) te herstellen en te herstellen.

De snelheid van bloedstolling kan niet door één parameter worden bepaald, omdat veel componenten die elkaar activeren, aan dit proces deelnemen. In dit opzicht zijn de tests voor bloedstolling verschillend, waarbij de intervallen van hun normale waarden voornamelijk afhangen van de methode van uitvoering van de studie, evenals in andere gevallen - van het geslacht van de persoon en de dagen, maanden en jaren waarin ze leven. En de lezer zal waarschijnlijk niet tevreden zijn met het antwoord: "De bloedstollingstijd is 5 tot 10 minuten." Er blijven nog veel vragen...

Allemaal belangrijk en alles wat nodig is.

Het stoppen van de bloeding is afhankelijk van een buitengewoon complex mechanisme, waaronder een veelheid van biochemische reacties, waarbij een groot aantal verschillende componenten zijn betrokken, waarbij elk van hen zijn specifieke rol speelt.

bloedstolling

In de tussentijd kan de afwezigheid of inconsistentie van ten minste één coagulatiefactor of anticoagulatiefactor het hele proces verstoren. Hier zijn slechts een paar voorbeelden:

• Een inadequate reactie van de zijkant van de wanden van de bloedvaten verstoort de adhesieve aggregatiefunctie van de bloedplaatjes, die de primaire hemostase "voelt";
• Het lage vermogen van het endotheel om remmers van bloedplaatjesaggregatie te synthetiseren en af ​​te geven (de belangrijkste is prostacycline) en natuurlijke anticoagulantia (antitrombine III) verdikt het bloed dat door de bloedvaten beweegt, wat leidt tot de vorming van stuiptrekkingen die absoluut niet nodig zijn voor het lichaam, dat stil kan zitten aan stenochku elk vat. Deze stolsels (trombi) worden erg gevaarlijk wanneer ze loskomen en beginnen in de bloedbaan te circuleren - waardoor ze het risico op een vasculaire catastrofe creëren;
• De afwezigheid van een dergelijke plasmafactor als FVIII, door de ziekte, geslachtsgebonden - hemofilie A;
• Hemofilie B wordt gevonden bij de mens, als om dezelfde redenen (een recessieve mutatie in het X-chromosoom, waarvan bekend is dat deze slechts één is bij mannen), er een tekort is aan de Kristman-factor (FIX).

In het algemeen begint alles op het niveau van de beschadigde vaatwand, die, afscheidende stoffen die nodig zijn om bloedstolling te verzekeren, bloedplaatjes aantrekt die in de bloedbaan circuleren - bloedplaatjes. Bijvoorbeeld, Willebrand factor, "aanroepende" bloedplaatjes naar de plaats van het ongeval en bevordering van hun adhesie aan collageen - een krachtige stimulator van hemostase, moet zijn activiteiten tijdig beginnen en goed werken, zodat je kunt vertrouwen op de vorming van een volwaardige plug.

Als bloedplaatjes op het juiste niveau hun functionaliteit gebruiken (kleefstofaggregatiefunctie), worden andere componenten van de primaire hemostase (bloedplaatjesplaatjes) snel operationeel en vormen in korte tijd een bloedplaatjesprop, dan om het bloed dat uit het microvasculatuurvat stroomt te stoppen., je kunt het doen zonder de speciale invloed van de andere deelnemers in het proces van bloedstolling. Voor de vorming van een volwaardige kurk, die in staat is het verwonde vat te sluiten, dat een breder lumen heeft, kan het lichaam niet omgaan zonder plasmafactoren.

Aldus beginnen in de eerste fase (onmiddellijk na de verwonding van de vaatwand) opeenvolgende reacties, waarbij de activering van één factor een stimulans geeft om de rest in een actieve toestand te brengen. En als ergens iets ontbreekt of de factor onhoudbaar blijkt te zijn, wordt het proces van bloedstolling vertraagd of beëindigd.

In het algemeen bestaat het coagulatiemechanisme uit 3 fasen, die moeten voorzien in:

• De vorming van een complex van geactiveerde factoren (protrombinase) en de transformatie van het eiwit gesynthetiseerd door de lever - protrombine, tot trombine (activeringsfase);
• De transformatie van eiwit opgelost in bloed - factor I (fibrinogeen, FI) in onoplosbaar fibrine wordt uitgevoerd in de coagulatiefase;
• Voltooiing van het coagulatieproces door de vorming van een dicht fibrinestolsel (retractiefase).

Bloedstollingstesten

Een meertraps cascade enzymatisch proces, met als uiteindelijk doel de vorming van een stolsel dat in staat is om de "opening" in een vat te sluiten, want de lezer zal zeker verwarrend en onbegrijpelijk lijken, daarom een ​​herinnering dat het mechanisme van coagulatiefactoren, enzymen, Ca 2 + (ionen calcium) en een verscheidenheid aan andere componenten. In dit opzicht zijn patiënten echter vaak geïnteresseerd in de vraag: hoe te detecteren of er iets mis is met hemostase of om te kalmeren, wetende dat de systemen normaal werken? Natuurlijk zijn er voor dergelijke doeleinden tests voor bloedstolling.

De meest voorkomende specifieke (lokale) analyse van de staat van hemostase is algemeen bekend, vaak voorgeschreven door artsen, cardiologen en verloskundig-gynaecologen, de meest informatieve coagulogram (hemostasiogram).

Het coagulogram omvat verschillende belangrijke (fibrinogeen, geactiveerde partiële tromboplastinetijd - APTT en enkele van de volgende parameters: internationaal genormaliseerde ratio - INR, protrombin index - PTI, protrombinetijd - PTV), wat de externe route van bloedstolling weerspiegelt, evenals aanvullende indicatoren van bloedstolling (antitrombine, D-dimeer, PPMK, etc.).

Ondertussen moet worden opgemerkt dat een dergelijk aantal tests niet altijd gerechtvaardigd is. Het hangt van veel omstandigheden af: waar de dokter naar op zoek is, in welk stadium van de cascade van reacties hij zijn aandacht richt, hoeveel tijd beschikbaar is voor medische hulpverleners, etc.

Imitatie van de externe route van bloedstolling

De externe route van activatie van coagulatie in het laboratorium kan bijvoorbeeld een onderzoek nabootsen dat artsen, Kvik's protrombine, de afbraak van Kvik, protrombine (PTV) of tromboplastinetijd (allemaal andere benamingen van dezelfde analyse) nabootsen. De basis van deze test, die afhangt van de factoren II, V, VII, X, is de deelname van weefseltromboplastine (het verbindt citraat opnieuw gecalcificeerd plasma in de loop van het werk aan het bloedmonster).

De grenzen van de normale waarden bij mannen en bij vrouwen van dezelfde leeftijd verschillen niet en zijn beperkt tot het bereik van 78 - 142%, maar bij vrouwen die op een kind wachten, is deze indicator iets toegenomen (maar enigszins!). Bij kinderen daarentegen zijn de normen binnen kleinere grenzen en nemen ze toe naarmate ze de volwassenheid en daarna naderen:

De reflectie van het interne mechanisme in het laboratorium

Ondertussen, om de bloedingsstoornis te bepalen die wordt veroorzaakt door het slecht functioneren van het interne mechanisme, wordt weefseltromboplastine niet gebruikt tijdens de analyse - dit laat het plasma toe alleen zijn eigen reserves te gebruiken. In het laboratorium wordt het interne mechanisme getraceerd, wachtend tot het bloed dat uit de bloedvaten van de bloedbaan wordt afgenomen, zichzelf beknot. Het begin van deze complexe cascade-reactie valt samen met de activering van de Hagemann-factor (factor XII). De lancering van deze activering biedt verschillende omstandigheden (bloedcontact met de beschadigde vaatwand, celmembranen, die bepaalde veranderingen hebben ondergaan), daarom wordt dit contact genoemd.

Contactactivatie vindt plaats buiten het lichaam, bijvoorbeeld wanneer bloed in de vreemde omgeving komt en ermee in contact komt (contact met glas in een reageerbuis, instrumentatie). Verwijdering van calciumionen uit het bloed heeft geen invloed op de lancering van dit mechanisme, maar het proces kan niet eindigen met de vorming van een stolsel - het stopt in het stadium van activering van factor IX, waar geïoniseerd calcium niet langer nodig is.

De coagulatietijd of de tijd gedurende welke het in de vloeibare toestand daarvoor is gegoten in de vorm van een elastisch stolsel, hangt af van de snelheid waarmee fibrinogeen eiwit, opgelost in plasma, wordt omgezet in onoplosbaar fibrine. Het (fibrine) vormt filamenten die de rode bloedcellen (erythrocyten) vasthouden, waardoor ze worden gedwongen een bundel te vormen die een gat in het beschadigde bloedvat bedekt. Bloedstollingstijd (1 ml, afgenomen van een ader - Lee-White-methode) is in dergelijke gevallen gemiddeld beperkt tot 4-6 minuten. Echter, de snelheid van bloedstolling heeft natuurlijk een breder scala aan digitale (tijdelijke) waarden:

1. Bloed uit een ader verandert in een stolselvorm van 5 tot 10 minuten;
2. De Lee-White coagulatietijd in een glazen reageerbuis is 5-7 minuten, in een siliconen reageerbuis wordt deze verlengd tot 12-25 minuten;
3. Voor bloed dat van een vinger wordt afgenomen, worden de volgende indicatoren als normaal beschouwd: start - 30 seconden, einde van de bloeding - 2 minuten.

Een analyse die het interne mechanisme weerspiegelt, wordt aangepakt bij de eerste verdenking van grove bloedingsstoornissen. De test is erg handig: het wordt snel uitgevoerd (zolang het bloed stroomt of stolsel vormt in een reageerbuis), het vereist geen speciale training zonder speciale reagentia en complexe apparatuur. Uiteraard suggereren de gevonden bloedingsstoornissen een aantal significante veranderingen in de systemen die zorgen voor de normale toestand van de hemostase en dwingen ons verder onderzoek te doen om de ware oorzaken van de pathologie te identificeren.

Bij verhoging (verlenging) van de bloedstollingstijd is het mogelijk om te vermoeden:

• Gebrek aan plasmafactoren ontworpen om stolling te verzekeren, of hun aangeboren minderwaardigheid, ondanks het feit dat ze op een voldoende niveau in het bloed zijn;
• Een ernstige leverpathologie die het functioneel falen van het orgaan-parenchym veroorzaakte;
• DIC-syndroom (in de fase waarin het bloedstollingsvermogen afneemt);

De coaguleerbaarheidstijd van het bloed wordt verlengd in geval van het gebruik van heparinetherapie, daarom moeten patiënten die dit anticoagulans krijgen, vaak testen ondergaan die wijzen op de staat van hemostase.

De beschouwde bloedstollingsindex verlaagt zijn waarden (verkort):

• In de fase van hoge coagulatie (hypercoagulatie) van DIC;
• Bij andere ziekten die de pathologische toestand van hemostase veroorzaakten, dat wil zeggen, wanneer de patiënt al een bloedingsstoornis heeft en wordt verwezen naar een verhoogd risico op bloedstolsels (trombose, trombofilie, enz.);
• Bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken met hormonen voor anticonceptie of voor langdurige behandeling;
• Bij vrouwen en mannen die corticosteroïden gebruiken (bij het voorschrijven van corticosteroïdgeneesmiddelen is de leeftijd erg belangrijk - veel van deze bij kinderen en ouderen kunnen aanzienlijke veranderingen in de hemostase veroorzaken, daarom zijn verboden voor gebruik in deze groep).

Over het algemeen verschillen de normen weinig

Bloedstollingspercentages (normaal) voor vrouwen, mannen en kinderen (dwz één leeftijd voor elke categorie) verschillen in principe niet veel, hoewel individuele indicatoren voor vrouwen fysiologisch veranderen (voor, tijdens en na de menstruatie, tijdens de zwangerschap) daarom wordt bij laboratoriumonderzoek nog steeds rekening gehouden met het geslacht van een volwassene. Bovendien moeten de individuele parameters bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd zelfs enigszins verschuiven, omdat het lichaam het bloeden na de bevalling moet stoppen, daarom begint het stollingssysteem zich van tevoren voor te bereiden. De uitzondering voor sommige indicatoren van bloedstolling is de categorie baby's in de eerste levensdagen, bijvoorbeeld bij pasgeborenen, PTV is een aantal hoger dan bij volwassenen, mannen en vrouwen (de volwassen norm is 11 - 15 seconden), en bij te vroeg geboren baby's neemt de protrombinetijd toe gedurende 3 - 5 seconden. Het is waar dat de PTV al ergens tegen de 4e dag van het leven is verminderd en overeenkomt met de snelheid van de bloedstolling van volwassenen.

Om vertrouwd te raken met de norm van individuele bloedstollingsindicatoren en deze misschien te vergelijken met uw eigen parameters (als de test relatief recent is uitgevoerd en u een formulier hebt met de resultaten van de studie), zal de volgende tabel de lezer helpen:

Hoe werkt de bloedstolling?

auteur

editor

Iedereen die minstens één keer in zijn leven een kras of wond kreeg, waardoor hij een prachtige gelegenheid kreeg om de transformatie van bloed van een vloeistof naar een kleverige, niet-stromende massa te observeren, wat leidde tot het stoppen van bloedingen. Dit proces wordt bloedcoagulatie genoemd en wordt gecontroleerd door een complex systeem van biochemische reacties.

Een systeem hebben om het bloeden te stoppen is absoluut noodzakelijk voor elk meercellig organisme met een vloeibare interne omgeving. Bloedstolling is ook voor ons van levensbelang: mutaties in de genen van de belangrijkste stollingsproteïnen zijn meestal dodelijk. Helaas, onder de vele systemen van ons lichaam waarvan de verstoringen een gezondheidsrisico vormen, neemt bloedstolling ook de absolute eerste plaats in als de belangrijkste directe doodsoorzaak: mensen lijden aan verschillende ziekten, maar sterven bijna altijd aan bloedstollingsstoornissen. Kanker, sepsis, trauma, atherosclerose, hartaanval, beroerte - voor het grootste scala aan ziekten is het onvermogen van het stollingssysteem om een ​​balans te handhaven tussen vloeibare en vaste bloedtoestanden in het lichaam een ​​directe doodsoorzaak.

Als de reden bekend is, waarom kan het dan niet worden gevochten? Natuurlijk is het mogelijk en noodzakelijk om te vechten: wetenschappers creëren voortdurend nieuwe methoden voor het diagnosticeren en behandelen van stollingsstoornissen. Maar het probleem is dat het stollingssysteem erg complex is. En de wetenschap van de regulatie van complexe systemen leert dat je dergelijke systemen op een speciale manier moet beheren. Hun reactie op externe invloeden is niet-lineair en onvoorspelbaar en om het gewenste resultaat te bereiken, moet u weten waar u de inspanning moet leveren. De eenvoudigste analogie is: om een ​​papieren vliegtuig in de lucht te lanceren, volstaat het om het in de goede richting te gooien; tegelijkertijd moet je, om een ​​vliegtuig uit te zetten, op het juiste moment en in de juiste volgorde op de juiste knoppen in de cockpit drukken. En als je een vliegtuig probeert te lanceren met een worp als een papieren vliegtuig, zal het slecht eindigen. Dus met het stollingssysteem: om met succes te behandelen, moet u de "controlepunten" kennen.

Tot zeer recent verzette de bloedstolling zich met succes tegen de pogingen van onderzoekers om zijn werk te begrijpen, en pas de laatste jaren is er een kwalitatieve sprong voorwaarts gemaakt. In dit artikel zullen we het hebben over dit prachtige systeem: hoe het werkt, waarom het zo moeilijk is om te studeren, en - het belangrijkste - je vertellen over de nieuwste ontdekkingen over hoe het werkt.

Hoe is bloedcoagulatie

Het stoppen van bloeden is gebaseerd op hetzelfde idee dat huisvrouwen gebruiken om gelei te bereiden - een vloeistof in een gel veranderen (een colloïd systeem waarbij een netwerk van moleculen wordt gevormd dat een vloeistof in zijn cellen kan bevatten die duizend maal groter is dan zijn gewicht door waterstofbruggen met watermoleculen). Overigens wordt hetzelfde idee ook gebruikt in wegwerpluiers, waarbij het materiaal opzwelt wanneer het wordt bevochtigd. Vanuit fysiek oogpunt moet hetzelfde probleem daar worden opgelost als bij coagulatie - het bestrijden van lekkages met minimale inspanning.

Bloedstolling is de centrale schakel van hemostase (stop bloeding). De tweede link van hemostase zijn speciale cellen - bloedplaatjes - die zich aan elkaar en aan de plaats van de verwonding kunnen hechten om een ​​bloedstoppend middel te creëren.

Figuur 1. Basale coagulatiereacties. Het coagulatiesysteem is een cascade - een opeenvolging van reacties, waarbij het product van elke reactie als de volgende katalysator fungeert. De belangrijkste "ingang" tot deze cascade bevindt zich in het middengedeelte, op het niveau van factoren IX en X: het weefselfactoreiwit (aangegeven in het diagram als TF) bindt factor Vila en het resulterende enzymcomplex activeert de factoren IX en X. Het resultaat van de cascade is fibrine in staat om te polymeriseren en een stolsel (gel) te vormen. De overgrote meerderheid van activeringsreacties zijn proteolysereacties, d.w.z. gedeeltelijke splitsing van het eiwit, waardoor de activiteit ervan wordt verhoogd. Vrijwel elke coagulatiefactor wordt op de een of andere manier noodzakelijkerwijs geremd: terugkoppeling is noodzakelijk voor de stabiele werking van het systeem. Aangepast van [1].
Legende: Reacties van de omzetting van coagulatiefactoren in actieve vormen worden getoond met eenzijdige dunne zwarte pijlen. Tegelijkertijd laten gekrulde rode pijlen zien welke enzymen activeren. Reacties van activiteitsverlies als gevolg van remming worden getoond door dunne groene pijlen (voor de eenvoud zijn de pijlen afgebeeld als eenvoudig "verlaten", dat wil zeggen, het is niet getoond met welke remmers de binding plaatsvindt). Omkeerbare complexvormingsreacties worden aangegeven met dubbelzijdige dunne zwarte pijlen. De coagulatie-eiwitten worden aangeduid met namen, of in Romeinse cijfers, of met afkortingen (TF - weefselfactor, PC - eiwit C, APC - geactiveerd eiwit C). Om congestie te voorkomen, laat het diagram niet zien: binding van trombine aan trombomoduline, activering en uitscheiding van bloedplaatjes, contactactivering van coagulatie.

Een algemeen idee van de biochemie van coagulatie kan worden verkregen in Figuur 1, aan de onderkant waarvan de reactie van de omzetting van oplosbaar fibrinogeen eiwit in fibrine wordt getoond, die vervolgens in een netwerk polymeriseert. Deze reactie is het enige deel van de cascade dat een directe fysieke betekenis heeft en een duidelijk fysiek probleem oplost. De rol van de andere reacties is uitsluitend regulerend: om ervoor te zorgen dat fibrinogeen in fibrine alleen op het juiste moment op de juiste plaats wordt omgezet.

Fibrinogeen lijkt op een staaf van 50 nm lang en 5 nm dik (figuur 2a). Activering maakt het mogelijk dat de moleculen aan elkaar plakken in een fibrine-gloeidraad (figuur 2b), en dan in een vezel die in staat is om vertakt te zijn en een driedimensionaal netwerk te vormen (figuur 2c).

Figuur 2. Fibrinegel. A. Schematische inrichting van een fibrinogeenmolecuul. De basis is samengesteld uit drie paren α, β- en γ-spiegelachtige polypeptideketens. In het midden van het molecuul kun je de bindingsregio's zien die beschikbaar komen wanneer trombine wordt afgesneden van fibrinopeptiden A en B (FPA en FPB in de figuur). B. Fibrine vezelassemblagemechanisme: de moleculen worden "overlappend" aan elkaar gehecht volgens het hoofd-tot-midden-principe, waardoor een dubbelstrengige vezel wordt gevormd. B. Elektronenmicrofoto van de gel: fibrinevezels kunnen aan elkaar plakken en splitsen, waardoor een complexe driedimensionale structuur wordt gevormd. Afbeeldingen van [2-4].

Figuur 3. De driedimensionale structuur van het trombinemolecuul. Het diagram toont de actieve plaats en de delen van het molecuul die verantwoordelijk zijn voor de binding van trombine aan substraten en co-factoren. (De actieve site is het deel van het molecuul dat de splitsingsplaats direct herkent en enzymatische katalyse uitvoert.) De sprekers van het molecuul (exo's) laten het "schakelen" van het trombinemolecuul toe, waardoor het een multifunctioneel eiwit is dat in verschillende modi kan werken. De binding van trombomoduline aan exosiet I blokkeert bijvoorbeeld de toegang tot trombine door procoagulante substraten (fibrinogeen, factor V) en stimuleert allosterisch de activiteit tegen proteïne C. Overgenomen van [5].

Het fibrinogeen-activator-trombine (Fig. 3) behoort tot de familie van serineproteïnasen - enzymen die peptidebindingen in proteïnen kunnen splitsen. Het is een verwant van de spijsverteringsenzymen trypsine en chymotrypsine. Proteinasen worden gesynthetiseerd in een inactieve vorm die een zymogeen wordt genoemd. Om ze te activeren, is het noodzakelijk om de peptidebinding te splitsen die het deel van het eiwit dat de actieve plaats afsluit bevat. Dus trombine wordt gesynthetiseerd als protrombine, dat kan worden geactiveerd. Zoals te zien is op fig. 1 (waarbij protrombine wordt aangeduid als factor II), wordt dit gekatalyseerd door factor Xa.

In het algemeen worden coagulatie-eiwitten factoren genoemd en worden ze genummerd met Romeinse cijfers in de volgorde van officiële ontdekking. Index "a" betekent de actieve vorm en de afwezigheid ervan - een inactieve voorganger. Voor lang ontdekte eiwitten, zoals fibrine en trombine, gebruiken ze hun eigen namen. Sommige cijfers (III, IV, VI) worden om historische redenen niet gebruikt.

De activator van de coagulatie is een eiwit genaamd weefselfactor dat aanwezig is in de celmembranen van alle weefsels, met uitzondering van het endotheel en bloed. Aldus blijft het bloed alleen vloeibaar vanwege het feit dat het normaal wordt beschermd door een dun beschermend membraan van het endotheel. Voor elke overtreding van de integriteit van het vat bindt de weefselfactor factor Vila uit plasma en hun complexe - externe tenase genoemd (tenase of Xase, van het woord tien - tien, d.w.z. het aantal geactiveerde factoren) - activeert factor X.

Trombine activeert ook de factoren V, VIII, XI, wat leidt tot de versnelling van de eigen productie: factor XIa activeert factor IX en factoren VIIIa en Va verbinden respectievelijk IXa en Xa, waardoor hun activiteit toeneemt met ordes van grootte (het complex van factoren IXa en VIIIa wordt intern genoemd) TENase). Een tekort aan deze eiwitten leidt tot ernstige aandoeningen: de afwezigheid van factoren VIII, IX of XI veroorzaakt bijvoorbeeld de meest ernstige hemofilieziekte (de beroemde "koninklijke ziekte", die werd getroffen door Tsarevich Alexei Romanov); en het tekort aan factoren X, VII, V of protrombine is onverenigbaar met het leven.

Zo'n systeem wordt positieve feedback genoemd: trombine activeert eiwitten die de eigen productie versnellen. En hier ontstaat een interessante vraag, waarom zijn ze nodig? Waarom het onmogelijk is om de reactie snel te maken, waarom doet de natuur het aanvankelijk langzaam, en komt dan met een manier om het verder te versnellen? Waarom in het systeem van coagulatie-duplicatie? Factor X kan bijvoorbeeld worden geactiveerd door zowel complex VIIa - TF (externe tenase) als complex IXa - VIIIa (interne tenase); het ziet er volkomen zinloos uit.

Bloedstollingremmers zijn ook in het bloed aanwezig. De belangrijkste zijn antitrombine III en een remmer van de weefselfactorfase. Bovendien is trombine in staat om serine-proteïnase-eiwit C te activeren, dat de stollingsfactoren Va en VIIIa afbreekt, waardoor ze hun activiteit volledig verliezen.

Eiwit C is een voorloper van serineprotease, zeer vergelijkbaar met factoren IX, X, VII en protrombine. Het wordt geactiveerd door trombine, net als factor XI. Wanneer het echter wordt geactiveerd, gebruikt het resulterende serineprotease zijn enzymatische activiteit niet om andere eiwitten te activeren, maar om ze te inactiveren. Geactiveerd eiwit C produceert verschillende proteolytische afbraak in coagulatiefactoren Va en VIIIa, waardoor ze hun cofactoractiviteit volledig verliezen. Zo remt trombine - een product van de coagulatiecascade - zijn eigen productie: dit wordt negatieve feedback genoemd. En opnieuw hebben we een regelgevingsvraag: waarom versnelt trombine de eigen activering tegelijkertijd en vertraagt ​​het tegelijkertijd?

Evolutionaire oorsprong van coagulatie

De vorming van beschermende bloedsystemen begon ruim een ​​miljard jaar geleden in meercellige cellen - in feite precies in verband met het verschijnen van bloed. Het stollingssysteem zelf is het resultaat van het overwinnen van een andere historische mijlpaal - het uiterlijk van gewervelde dieren ongeveer vijfhonderd miljoen jaar geleden. Hoogstwaarschijnlijk is dit systeem ontstaan ​​uit immuniteit. Het verschijnen van een regelmatig systeem van immuunreacties, dat bacteriën bevocht door ze te omhullen met fibrinegel, leidde tot een onbedoeld neveneffect: het bloeden begon sneller te stoppen. Dit liet toe om de druk en de kracht van de stromingen in de bloedsomloop te verhogen, en de verbetering van het vasculaire systeem, dat wil zeggen, de verbetering van het transport van alle stoffen, opende nieuwe horizonten voor ontwikkeling. Wie weet of het optreden van coagulatie niet het voordeel was dat de vertebraten toestond hun huidige plaats in de biosfeer van de aarde in te nemen?

In een aantal arthropoden (zoals een hoefijzerkanker) bestaat ook coagulatie, maar deze is onafhankelijk ontstaan ​​en bleef in immunologische rollen. Insecten, zoals andere ongewervelden, kosten gewoonlijk een zwakkere variëteit van het systeem om bloeding te stoppen, op basis van aggregatie van bloedplaatjes (meer precies, amoebocyten - verre verwanten van bloedplaatjes). Dit mechanisme is behoorlijk functioneel, maar het legt fundamentele beperkingen op aan de efficiëntie van het vasculaire systeem, net zoals de tracheale vorm van ademhaling de maximaal mogelijke grootte van een insect beperkt.

Helaas zijn wezens met tussenvormen van het stollingssysteem bijna allemaal uitgestorven. De enige uitzondering is kaakloze vis: de genoomanalyse van het stollingssysteem in lamprey toonde aan dat het veel minder componenten bevat (dat wil zeggen, het is veel eenvoudiger om te werken) [6]. Uitgaande van de bovenkaak vissen naar de zoogdieren, de stolling systemen zijn zeer vergelijkbaar. Cellulaire hemostase-systemen werken ook op vergelijkbare principes, ondanks het feit dat kleine niet-nucleaire bloedplaatjes kenmerkend zijn voor zoogdieren. In de overgebleven gewervelde dieren zijn bloedplaatjes grote cellen die een kern hebben.

Samengevat, het coagulatiesysteem is zeer goed bestudeerd. Vijftien jaar lang heeft het geen nieuwe eiwitten of reacties ontdekt, wat een eeuwigheid is voor de moderne biochemie. Natuurlijk kan de mogelijkheid van een dergelijke ontdekking niet volledig worden uitgesloten, maar tot nu toe is er geen enkel fenomeen dat we niet konden verklaren met behulp van de beschikbare informatie. Integendeel, het systeem ziet er veel ingewikkelder dan nodig uit: we herinneren ons dat van dit alles (nogal omslachtig!) Cascade, slechts één reactie de gelering daadwerkelijk doet, en alle andere zijn nodig voor een aantal onbegrijpelijke regels.

Dat is de reden waarom nu onderzoekers van coagulologie die op verschillende gebieden werken - van klinische hemostasiologie tot wiskundige biofysica - actief afwijken van de vraag "Hoe wordt stolling geregeld?" Op de vragen "Waarom klonteren gebeurt op die manier?", "Hoe werkt het?" En Tot slot: "Hoe moeten we aan de stolling werken om het gewenste effect te bereiken?". Het eerste dat moet worden gedaan om te antwoorden, is door te leren de stolling als geheel te onderzoeken, en niet alleen individuele reacties.

Hoe coagulatie te onderzoeken?

Verschillende modellen worden gemaakt om stolling te bestuderen - experimenteel en wiskundig. Wat laten ze precies zien?

Aan de ene kant lijkt het erop dat het object zelf de beste benadering is om een ​​object te bestuderen. In dit geval een persoon of een dier. Hiermee kunt u rekening houden met alle factoren, zoals de bloedstroom door de bloedvaten, interacties met de wanden van bloedvaten en nog veel meer. In dit geval overschrijdt de complexiteit van de taak de redelijke grenzen. Modellen van coagulatie maken het mogelijk om het object van studie te vereenvoudigen zonder de essentiële kenmerken ervan te verliezen.

Laten we proberen een idee te krijgen van de vereisten waaraan deze modellen moeten voldoen om het in vivo coagulatieproces correct weer te geven.

In het experimentele model moeten dezelfde biochemische reacties aanwezig zijn als in het lichaam. Niet alleen de eiwitten van het stollingssysteem zouden aanwezig moeten zijn, maar ook andere deelnemers aan het coagulatieproces - bloedcellen, endotheel en subendotheel. Het systeem moet rekening houden met de ruimtelijke inhomogeniteit van coagulatie in vivo: activering van het beschadigde endotheel, de proliferatie van actieve factoren, de aanwezigheid van bloedstroming.

Het beschouwen van coagulatiemodellen is natuurlijk om te beginnen met in vivo coagulatiestudies. De basis van bijna alle gebruikte benaderingen van deze soort is het toepassen van gecontroleerde schade aan het proefdier om een ​​hemostatische of trombotische respons te veroorzaken. Deze reactie wordt op verschillende manieren onderzocht:

1. controle van de bloedingstijd;
2. analyse van plasma genomen uit een dier;
3. autopsie van het geslachte dier en histologisch onderzoek;
4. real-time trombusbewaking met behulp van microscopie of kernmagnetische resonantie (figuur 4).

Figuur 4. In vivo trombusvorming in een laser-geïnduceerd trombosemodel. Deze foto is gereproduceerd uit historisch werk, waar wetenschappers voor de eerste keer de ontwikkeling van een bloedstolsel "live" konden observeren. Om dit te doen, werden muizen geïnjecteerd met een concentraat van fluorescent gelabelde antilichamen tegen stollingseiwitten en bloedplaatjes, en plaatsen van het dier onder de lens van een confocale microscoop (waardoor driedimensionale scanning mogelijk was), ze selecteerden een arteriol die toegankelijk was voor optische waarneming onder de huid en beschadigden het endotheel met een laser. Antistoffen begonnen zich aan te sluiten bij de groeiende trombus, waardoor het mogelijk was om het waar te nemen. Overgenomen van [7].

De klassieke formulering van het in vitro coagulatie-experiment is dat het bloedplasma (of volbloed) in enige mate wordt gemengd met een activator, waarna het coagulatieproces wordt waargenomen. Volgens de waarnemingsmethode kunnen experimentele technieken worden onderverdeeld in de volgende typen:

1. observatie van het stollingsproces zelf;
2. observatie van veranderingen in de stollingsfactorconcentraties in de tijd.

De tweede benadering biedt onvergelijkbaar meer informatie. Theoretisch, als u de concentratie van alle factoren op een willekeurig tijdstip kent, kunt u volledige informatie over het systeem krijgen. In de praktijk is de studie van zelfs twee eiwitten op hetzelfde moment duur en gaat gepaard met grote technische problemen.

Ten slotte is de stolling in het lichaam ongelijk. De vorming van een stolsel wordt op de beschadigde wand geactiveerd, verspreidt met de deelname van geactiveerde bloedplaatjes in het plasmavolume en wordt gestopt met behulp van het vasculaire endotheel. Het is onmogelijk om deze processen adequaat te bestuderen met behulp van klassieke methoden. De tweede belangrijke factor is de aanwezigheid van de bloedstroom in de bloedvaten.

Bewustwording van deze problemen leidde tot de opkomst sinds de jaren 1970 van een verscheidenheid aan in vitro experimentele experimentele systemen. Het kostte wat meer tijd om de ruimtelijke aspecten van het probleem te begrijpen. Pas in de jaren negentig ontstonden er methoden die rekening hielden met de ruimtelijke heterogeniteit en diffusie van stollingsfactoren en pas in het laatste decennium werden ze actief gebruikt in wetenschappelijke laboratoria (figuur 5).

Figuur 5. Ruimtelijke groei van een fibrinestolsel bij gezondheid en ziekte. Coagulatie in een dunne laag bloedplasma werd geactiveerd door een op de wand geïmmobiliseerde weefselfactor. Op de foto's bevindt de activator zich aan de linkerkant. De grijze expanderende band is een groeiend fibrinestolsel.

Naast experimentele benaderingen gebruiken hemostase- en tromboseonderzoeken ook wiskundige modellen (deze onderzoeksmethode wordt vaak in silico genoemd [8]). Wiskundige modellering in de biologie maakt het mogelijk om diepe en complexe verbanden te leggen tussen biologische theorie en ervaring. Het experiment heeft bepaalde limieten en gaat gepaard met een aantal problemen. Bovendien zijn sommige theoretisch mogelijke experimenten onuitvoerbaar of onbetaalbaar vanwege de beperkingen van experimentele technieken. Simulatie vereenvoudigt het uitvoeren van experimenten, omdat het mogelijk is om van tevoren de noodzakelijke voorwaarden te selecteren voor experimenten in vitro en in vivo, waarbij het effect van interesse wordt waargenomen.

Figuur 6. De bijdrage van externe en interne tenase aan de vorming van een fibrinestolsel in de ruimte. We hebben een wiskundig model gebruikt om te onderzoeken in hoeverre de invloed van de coagulatie-activator (weefselfactor) in de ruimte kan worden bereikt. Hiervoor hebben we de verdeling van factor Xa berekend (die de verdeling van trombine bepaalt, wat de verdeling van fibrine bepaalt). De animatie toont de verdeling van factor Xa geproduceerd door externe tenase (complex VIIa - TF) of interne tenase (complex IXa - VIIIa), evenals de totale hoeveelheid factor Xa (gearceerd gebied). (Het inzetstuk toont hetzelfde op een grotere concentratieschaal.) Het kan worden gezien dat de op de activator geproduceerde factor Xa niet ver van de activator kan doordringen vanwege de hoge mate van remming in het plasma. Integendeel, het IXa-VIIIa-complex werkt ver van de activator (aangezien factor IXa langzamer wordt geremd en daarom een ​​grotere effectieve diffusieafstand van de activator heeft), en zorgt voor de voortplanting van factor Xa in de ruimte. Animatie van [9].

Regeling van het stollingssysteem

Laten we de volgende logische stap nemen en proberen de vraag te beantwoorden - hoe werkt het hierboven beschreven systeem?

Cascade-stollingssysteem. Laten we beginnen met de cascade - ketens van enzymen die elkaar activeren. Eén enzym dat met een constante snelheid werkt, geeft een lineaire afhankelijkheid van de concentratie van het product op tijd. Voor een cascade van N-enzymen zal deze afhankelijkheid de vorm tN hebben, waarbij t de tijd is. Voor de effectieve werking van het systeem is het belangrijk dat het antwoord van zo'n "explosieve" aard is, omdat dit de periode minimaliseert waarin het fibrinestolsel nog steeds fragiel is.

De lancering van coagulatie en de rol van positieve feedbacks. Zoals vermeld in het eerste deel van het artikel, zijn veel stollingsreacties langzaam. Factoren IXa en Xa zelf zijn dus zeer slechte enzymen en hebben cofactoren nodig voor effectief functioneren (respectievelijk Factor VIIIa en Va). Deze cofactoren worden geactiveerd door trombine: een dergelijk apparaat, wanneer het enzym zijn eigen productie activeert, wordt een positieve feedbacklus genoemd.

Zoals door ons experimenteel en theoretisch werd aangetoond, vormt de positieve feedback van activering van factor V door trombine de activeringsdrempel - de eigenschap van het systeem om niet te reageren op lage activering, maar om snel te reageren wanneer een grote verschijnt. Een dergelijk vermogen om te schakelen lijkt zeer waardevol te zijn voor coagulatie: dit helpt een "vals positief" van het systeem te voorkomen.

De rol van het innerlijke pad in de ruimtelijke dynamica van coagulatie. Een van de intrigerende puzzels die biochemici vele jaren na de ontdekking van de belangrijkste coagulatie-eiwitten hebben geplaagd, was de rol van factor XII in hemostase. De tekortkoming werd gevonden in de eenvoudigste coagulatietesten, waardoor de tijd die nodig was voor de vorming van een stolsel werd verhoogd, maar in tegenstelling tot de deficiëntie van factor XI ging dit niet gepaard met stollingsstoornissen.

Een van de meest plausibele manieren om de rol van het innerlijke pad te ontrafelen, werd door ons voorgesteld met behulp van ruimtelijk inhomogene experimentele systemen. Het bleek dat positieve feedbacks van groot belang zijn juist voor de verspreiding van coagulatie. Effectieve activering van factor X door externe tenase op de activator helpt niet om een ​​stolsel te vormen ver van de activator, aangezien factor Xa snel wordt geremd in het plasma en niet ver van de activator kan gaan. Maar factor IXa, die een orde van grootte langzamer wordt geremd, is hier heel goed in (en factor VIIIa, die wordt geactiveerd door trombine, helpt het). En daar, waar het moeilijk is om hem te bereiken, begint factor XI te werken, ook geactiveerd door trombine. Aldus helpt de aanwezigheid van positieve terugkoppelingslussen om een ​​driedimensionale stolselstructuur te creëren.

Het pad van proteïne C als mogelijk mechanisme voor de lokalisatie van trombose. Activatie van eiwit C door trombine is zelf langzaam, maar het wordt sterk versneld wanneer trombine wordt gebonden aan een transmembraan eiwit, trombomoduline, gesynthetiseerd door endotheelcellen. Geactiveerd proteïne C is in staat om factoren Va en VIIIa te vernietigen, waardoor het werk van het stollingssysteem met orden van grootte wordt vertraagd. De sleutel tot het begrijpen van de rol van deze reactie werd ruimtelijk inhomogene experimentele benaderingen. Onze experimenten suggereerden dat het de ruimtelijke groei van een bloedstolsel stopt, waardoor de grootte ervan wordt beperkt.

Samenvattend

In de afgelopen jaren is de complexiteit van het stollingssysteem geleidelijk minder mysterieus geworden. De ontdekking van alle essentiële componenten van het systeem, de ontwikkeling van wiskundige modellen en het gebruik van nieuwe experimentele benaderingen lieten ons toe om de sluier van geheimhouding op te heffen. De structuur van de coagulatiecascade wordt ontcijferd en nu, zoals we hierboven zagen, praktisch voor elk essentieel onderdeel van het systeem, is de rol die het speelt bij de regulering van het hele proces geïdentificeerd of voorgesteld.

In Fig. 7 presenteert de meest moderne poging om de structuur van het coagulatiesysteem te herzien. Dit is hetzelfde schema als in Afb. 1, waar multi-gekleurde arcering hoogtepunten van het systeem belicht die verantwoordelijk zijn voor verschillende taken, zoals hierboven besproken. Niet alles in dit schema is veilig geïnstalleerd. Onze theoretische voorspelling dat de activatie van factor VII door factor Xa het mogelijk maakt dat de coagulatie op een drempelmanier reageert op de stroomsnelheid, blijft tot nu toe nog niet getest in het experiment.

Figuur 7. De modulaire structuur van het stollingssysteem: de rol van individuele stollingsreacties in de werking van het systeem. Overgenomen van [1].

Het is mogelijk dat deze foto nog niet is voltooid. Desalniettemin geeft de vooruitgang op dit gebied in de afgelopen jaren ons hoop dat in de nabije toekomst de resterende onopgeloste gebieden in het stollingsschema een zinvolle fysiologische functie zullen krijgen. En dan kunnen we praten over de geboorte van een nieuw concept van bloedstolling, dat in de plaats kwam van het oude cascademodel, dat al decennia trouwe geneeskunst heeft gediend.

Het artikel is geschreven met medewerking van A.N. Balandinoy en F.I. Ataullakhanova is oorspronkelijk gepubliceerd in Nature [10].