Trombofilie zijn aandoeningen met verhoogde bloedstolling, die predisponeren voor trombose. Ze kunnen erfelijk zijn en worden overgenomen. Nu worden ze vaker dan vroeger herkend.
Leids-mutatie en genmutatie van protrombine
Geactiveerd eiwit C vernietigt factoren Va en VIIIa en draagt daardoor bij aan het handhaven van de balans tussen coagulatie- en anticoagulatiesystemen. Spot faktopa V-eiwit mutatie (Leiden mutatie) veroorzaakt dat de stabiliteit van factor V geactiveerd proteïne C. homozygote Leiden mutatie verhoogd risico op trombose bij 50-100 tijden en heterozygoten - in 3-7 keer. Leidse mutatie komt vaker voor bij personen van Europese (met name Scandinavische) origine. Mutatie van het protrombinegen G20210A wordt ook autosomaal dominant geërfd en veroorzaakt een verhoging van het protrombine-niveau in het bloed. Deze mutatie komt vaker voor bij blanken en verhoogt het risico op veneuze trombose met 2,8 keer.
Hoeveel deze mutaties het risico op herhaalde veneuze trombose en arteriële trombose verhogen is onduidelijk. Het is aangetoond dat de Leidse mutatie en de mutatie van het protrombinegen het risico op arteriële trombose verhogen bij jonge patiënten met andere risicofactoren, met name roken. Bovendien verhogen deze mutaties het risico op veneuze trombose tijdens de zwangerschap en tijdens het gebruik van orale anticonceptiva.
De Leiden-mutatie kan worden gedetecteerd door plasmaresistentie tegen geactiveerd proteïne C, evenals door werkwijzen van genodiagnostiek met behulp van PCR.
De mutatie van het protrombinegen wordt bepaald door de werkwijzen van gendiagnostiek.
Er zijn geen betrouwbare gegevens over de behandeling van patiënten met deze mutaties. Acute trombose wordt op dezelfde manier behandeld als gebruikelijk. De belangrijkste problemen zijn de duur van de antistollingstherapie. Hier, zoals altijd, is het noodzakelijk om het risico en het mogelijke voordeel van langdurig gebruik van anticoagulantia af te wegen. Bij asymptomatische mutaties dient profylaxe te worden uitgevoerd in situaties met een verhoogd risico op trombose.
Tekort aan natuurlijke anticoagulantia - proteïne C, proteïne S en antitrombine III
Een tekort aan een van deze factoren houdt verband met een verhoogd risico op veneuze trombose. Al deze aandoeningen zijn overerfd autosomaal dominant, kunnen in verschillende mate worden gezien als een uitgesproken daling van hun niveau of activiteit.
Eiwit S is een cofactor van proteïne C bij het inactiveren van coagulatiefactoren Va en VIIIa. In plasma is het gedeeltelijk gebonden aan het C4b-bindende eiwit (een acuut fase-eiwit). Eiwit C- en S-spiegels worden verminderd door DIC, ontsteking, acute trombose en leverziekte. Bovendien kan hun niveau dalen tijdens zwangerschap en orale anticonceptiva. Warfarine remt de synthese van eiwitten C en S, dus het is onmogelijk om hun niveau te bepalen bij patiënten die warfarine krijgen. De toediening van warfarine zonder directe anticoagulantia veroorzaakt soms warfarine-necrose van de huid, voornamelijk op plaatsen waar vet wordt afgezet. De basis van warfarine necrose sneller vergeleken met de factoren stollingseiwit C. Behandeling depletie annulering heparine toediening van vitamine K en transfusies vers bevroren plasma op het niveau van eiwit C, en bij de invoering van directe anticoagulantia verhogen.
Antitrombine III wordt zowel in de lever als in endotheelcellen gesynthetiseerd; het inactiveert trombine, factoren Xa en IXa. Homozygoten voor de deficiëntie van antitrombine III zijn zeer zeldzaam, ze zijn niet levensvatbaar. Het niveau van antitrombine III neemt af met DIC, sepsis, leverziekte, nefrotisch syndroom, orale anticonceptiva, tijdens de zwangerschap. Aangezien heparine zijn effect uitoefent door antitrombine III, is resistentie tegen heparine mogelijk als de laatste deficiënt is; in reactie op de toediening van heparine wordt de APTT echter niet verlengd. Er worden antitrombin-III-concentraten geproduceerd, die kunnen worden gebruikt om het tekort tijdelijk te corrigeren.
Homocysteïnemie
Homocysteïnemie is een risicofactor voor veneuze en arteriële trombose. Erfelijke homocysteïnemie kan gebaseerd zijn op defecten in cystathioninesynthetase of methyleentetrahydrofolaatreductase. Verworven homocysteïnemie ontwikkelt zich met een tekort aan vitamine B12, B6 en foliumzuur, tijdens het roken, met nier- en leverinsufficiëntie. Foliumzuur in een dosis van 0,5-5 mg / dag binnenin laat meestal het niveau van homocysteïne in het bloed dalen, maar heeft geen invloed op het risico op trombose.
Heparine Trombocytopenie
Heparinetrombocytopenie is een gevaarlijke, maar vaak niet-gediagnosticeerde, complicatie van heparinetherapie. Het is gebaseerd op de vorming van antilichamen (meestal IgG) aan het complex van heparine met plaatjesfactor 4.
Trombocytenfactor 4 is een cytokine dat wordt aangetroffen in de alfa-korrels van bloedplaatjes. Gevormde heparine trombocytopenie antilichamen bevorderen trombose als gevolg van activatie van bloedplaatjes en endotheliale cellen en vorming van trombine, hetgeen leidt tot trombose van de microvasculatuur en grote vaten. Wanneer heparine voor het eerst wordt geïnjecteerd, ontwikkelt zich gewoonlijk trombocytopenie op de 5e tot 14e dag (de dag waarop de toediening van heparine wordt gestart, wordt als nul beschouwd).
Heparinetrombocytopenie wordt gediagnosticeerd door het aantal bloedplaatjes met 50% te verminderen na aanvang van de heparinetherapie of door hun aantal met 30% te verlagen in combinatie met nieuwe trombose tijdens behandeling met heparine. Een nieuwe trombose tijdens behandeling met heparine al op zich zal waarschijnlijk duiden op heparinetrombocytopenie, maar dit symptoom is niet pathognomonisch.
Heparine-trombocytopenie ontwikkelt zich bij 3-5% van de patiënten die niet-gefractioneerde heparine krijgen. Heparine met laag molecuulgewicht veroorzaakt het veel minder vaak. Na stopzetting van heparine, als er geen andere anticoagulantia worden voorgeschreven, ontwikkelt 36-50% van de patiënten trombose (meestal binnen de eerste maand). Als u heparine-trombocytopenie vermoedt, mag heparine het bloed van de patiënt niet binnendringen, in het bijzonder geen heparine-gecoate katheters gebruiken en heparine in de katheter achterlaten om de doorgankelijkheid te behouden. Heparine-tromboopenie kan worden geïsoleerd of kan gepaard gaan met veneuze en arteriële trombose, waaronder beroertes, perifere arteriële trombose en een hartinfarct. Andere manifestaties van trombocytopenie omvatten heparine hypotensie veroorzaakt door de bijnieren veneuze trombose en infarct van de bijnier, huid necrose op de injectieplaats en veneuze gangreen van de ledematen. Bij de diagnose wordt een monster met aggregatie van bloedplaatjes onder de werking van heparine, de reactie van afgifte van serotonine en een immuunassay voor antilichamen tegen het heparinecomplex met bloedplaatjesfactor 4 gebruikt.De reactie van afgifte van serotonine heeft de hoogste gevoeligheid en specificiteit.
De behandeling bestaat uit de afschaffing van heparine en, bij gebrek aan contra-indicaties, de benoeming van andere anticoagulantia. Eerst worden directe trombineremmers, lepirudine of argatroban, gebruikt. Lepirudine werkt langer en wordt uitgescheiden door de nieren en argatroban - door de lever. De doelwaarde van de APTT voor behandeling met lepirudine is 45-60 s, argatroban - 42-84 s. Er zijn geen antidota voor dit of enig ander middel. Transfusie van de trombocytenmassa kan de situatie alleen maar verergeren. Nadat het aantal bloedplaatjes de 100.000 μl-1 is overschreden, kan warfarine in lage doses worden gegeven. Vroege toediening van grote doses warfarine kan leiden tot nat gangreen van de ledematen. De duur van de antistollingstherapie hangt af van de locatie en andere kenmerken van trombose. Wat de duur van de anticoagulantia-therapie zou moeten zijn in afwezigheid van trombose, het is echter niet duidelijk, aangezien het risico op trombose het grootst is gedurende de eerste maand, moet de behandeling niet minder dan deze periode worden uitgevoerd. Argatroban veroorzaakt een valse toename van MHO, dus als de MHO niet groter is dan 4, moet je argatroban niet annuleren. Na het annuleren van argatroban, moet de MHO opnieuw worden gecontroleerd gedurende enkele uren om er zeker van te zijn dat deze binnen het bereik van 2 tot 3 ligt.
Antifosfolipidensyndroom
Antifosfolipidensyndroom wordt gekenmerkt door het optreden van antifosfolipide-antilichamen in het bloed. Antilichamen tegen cardiolipine en lupus-anticoagulans zijn van klinisch belang. Dit syndroom kan primair zijn, maar de cup is te vinden bij andere auto-immuunziekten. Het kan de gebruikelijke abortus, veneuze en arteriële trombose veroorzaken. Soms met antifosfolipide syndroom gemarkeerd trombocytopenie. Antilichamen tegen cardiolipine kunnen van de klasse IgG, IgM en IgA zijn, zij worden kwantitatief bepaald met behulp van ELISA. De titer van IgG-antilichamen correleert met het risico van trombose. Lupus anticoagulans verhoogt de stollingstijd in reacties met tromboplastine. Het risico op trombose neemt op hetzelfde moment ongeveer 5 maal toe. In gevallen van trombose tegen de achtergrond van lupus-anticoagulans, is langdurige secundaire profylaxe met warfarine aangewezen. Tegelijkertijd moet MHO hoog zijn (ongeveer 3), omdat het risico op recidiverende trombose lager is dan op het gebruikelijke therapeutische niveau van MHO van 2 tot 3. Een andere manier om de antistollingstherapie onder controle te houden, is het onderhouden van de MHO, zodat de factoren II en X 20-30 zijn. % van de bron. Bij gebruikelijke abortussen, moet tijdens de zwangerschap aspirine en heparine met laag molecuulgewicht worden voorgeschreven.
Maligne neoplasmata
Maligne neoplasmata gaan vaak gepaard met een toename van de bloedstolling. Bij idiopathische diepe veneuze trombose dienen maligne neoplasmen, hoogstwaarschijnlijk voor een bepaalde leeftijd en geslacht, te worden uitgesloten.
Andere redenen
Momenteel bestudeerd dergelijke verhoging veroorzaakt bloedstollingsfactor VIII verhoogde, gestoorde fibrinolyse (tekort aan plasminogeen en weefselplasminogeenactivator) systeem disfibrinogenemii polymorfisme en factor XIII. Ons begrip van trombofilie breidt zich uit. Detectie van trombofilie beïnvloedt in sommige situaties de behandelingstactieken (bijvoorbeeld in gevallen van heparinetrombocytopenie en antifosfolipide syndroom). Deze staten moeten denken idiopathische diepe veneuze trombose, trombose op jonge leeftijd, een ongebruikelijke lokalisatie van trombose, terugkerende trombose, en trombose in de familiegeschiedenis.
B.Griffin, E.Topol "Cardiology" Moskou, 2008
Hematogene trombofilie: obstetrische en gynaecologische aspecten
Trombofilie heeft de neiging bloedstolsels te ontwikkelen. Er zijn hematogene (veranderingen in coagulatie, anti-coagulatie en fibrinolytische systemen), vasculaire (atherosclerose, vasculitis, enz.) En hemodynamische trombofilie (verschillende aandoeningen van de bloedsomloop). Hematogene trombofilie (HT) is wijd verspreid in de klinische praktijk, compliceert het verloop van vele ziekten en kan leiden tot vroege invaliditeit en zelfs de dood van patiënten. De belangrijkste klinische manifestaties HT terugkerende veneuze trombose en / of arteriële embolie en myocardiale ischemie, orgaan, cerebrovasculaire aandoeningen en andere aandoeningen grote vaten en gebieden van de microcirculatie.
Recente studies hebben aangetoond dat de aanwezigheid van trombofilie is geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties (habituele miskraam, placentale insufficiëntie, foetale groeivertraging, preëclampsie), alsook complicaties tijdens het gebruik OAC (veneuze trombose).
HT kan primair, genetisch bepaald en secundair zijn, geassocieerd met andere ziekten. Aandoeningen van hemostase, die de basis vormen van veel trombofilie, zijn nog niet voldoende bekend bij een brede kring van collega's en worden vaak niet tijdig gediagnosticeerd.
In de afgelopen jaren, als gevolg van de ontdekking van een aantal voorheen onbekende genetisch bepaalde defecten van hemostase, bij het ontstaan van trombose (mutatie van factor V Leiden, protrombine mutatie, enz.), Was het mogelijke verklaring voor de eerder onverklaarbare gevallen van trombotische complicaties. Een kenmerk van polymorfe varianten van deze genen is dat ze zich niet voor lange tijd manifesteren. Pathologische symptomen treden vaak op bij aanvullende aandoeningen (voeding, zwangerschap, medicatie, levensstijl, etc.). Opheldering van deze aanvullende voorwaarden helpt om de ontwikkeling van ziekten en hun complicaties bij dragers van "defecte" genen effectief te voorkomen.
Er zijn twee hoofdgroepen van hematogene trombofilie: 1) voornamelijk geassocieerd met veranderingen in de reologische eigenschappen en cellulaire samenstelling van het bloed; 2) veroorzaakt door primaire aandoeningen in het hemostatische systeem.
In de eerste groep worden vormen geassocieerd met een overmaat aan bloedcellen en de verdikking ervan (polycytemie, erythrocytose, trombocythemie, enz.) Geïsoleerd, met een schending van de vorm en "vervormbaarheid" van erytrocyten (bijvoorbeeld multiple trombose en infarct bij sikkelcelanemie), met een verhoging van de plasmaviscositeit ( myeloom, ziekte van Waldenström, cryoglobulinemie, enz.).
In de tweede groep worden de volgende vormen onderscheiden: a) geassocieerd met een toename van de plaatjesaggregatiefunctie (inclusief als gevolg van een onbalans tussen stimulantia en plasmaaggregatieremmers); b) geassocieerd met hyperproductie en hyperactiviteit van de von Willebrand-factor; c) geassocieerd met een tekort of abnormaliteit van de belangrijkste fysiologische anticoagulantia: antitrombine III, eiwitten C en S; d) geassocieerd met deficiëntie of abnormaliteiten van bloedcoagulatiefactoren en componenten van het fibrinolytische en kallikreïne-kininesysteem (tekort aan factor XII, plasma-pre-kallikreïne, hoogmolekulair kininogeen, plasminogeenactivator, een aantal moleculaire anomalieën van fibrinogeen, enz.).
Al deze schendingen kunnen erfelijk zijn, d.w.z. genetisch bepaald en verkregen (symptomatisch). Profylaxe en behandeling van erfelijke trombofilie kunnen met succes worden uitgevoerd, in het bijzonder door heparine en orale anticoagulantia in gebruik bij clinici. In dit opzicht is het belangrijkste probleem van dit deel van de moderne geneeskunde de identificatie van markers van trombofilie en de ontwikkeling van therapieën tegen trombose (dosering van geneesmiddelen en de duur van hun benoeming).
Er kan worden aangenomen dat de vatbaarheid voor trombose genetisch bepaald is. De belangrijkste mutaties met een hoge prognostische waarde zijn de volgende:
Mutatie van methyleentetra-hydro-folaatreductase.
De meest bestudeerde mutatie is de variant waarin het cytosine (C) -nucleotide op positie 677, verwijzend naar het vierde exon, wordt vervangen door thymidine (T), wat leidt tot de vervanging van het aminozuurresidu van alanine door de valinerest in de folaatbindingsplaats. Een dergelijk MTHR-polymorfisme wordt de C677T-mutatie genoemd. Bij individuen die homozygoot zijn voor deze mutatie, wordt de thermolabiliteit van MTHFR en een afname van enzymactiviteit tot ongeveer 35% van het gemiddelde waargenomen. De aanwezigheid van deze mutatie gaat gepaard met een toename van het niveau van homocysteïne in het bloed. Een toename in de frequentie van het 677T-allel werd niet alleen opgemerkt bij late toxicose (pre-eclampsie), maar ook bij andere complicaties van zwangerschap (placenta-abruptie, foetale groeiretardatie en prenatale sterfte van de foetus). De combinatie van het 677T-allel met andere risicofactoren leidt tot een verhoogd risico op een vroege miskraam.
Leiden-mutatie van coagulatiefactor V-gen.
V Leiden mutatie wordt gekenmerkt door stollingsfactor guanine nucleotide aan een adenine nucleotide op positie 1691. Dit resulteert in een aminozuursubstitutie van arginine voor glutamine op aminozuurpositie 506 in de eiwitketen, die het product van dit gen. Mutatie wordt overgeërfd op een autosomaal dominante manier. De aanwezigheid van de Leidse mutatie verhoogt de kans op het ontwikkelen van een aantal zwangerschapscomplicaties: miskraam in de vroege stadia (het risico neemt 3 maal toe), vertraagde foetale ontwikkeling, late toxicose (gestosis) en placenta-insufficiëntie.
Een van de gevaarlijkste complicaties van het gebruik van hormonale anticonceptiva zijn trombose en trombo-embolie. Het bleek dat veel vrouwen met dergelijke complicaties heterozygote dragers zijn van de Leidse mutatie. Tijdens het gebruik van hormonale anticonceptiva neemt het risico op trombose 6 tot 9 maal toe. Als de patiënt een Leidse mutatie heeft, neemt het risico op het ontwikkelen van trombose tijdens het gebruik van orale anticonceptiva toe met 30 tot 50 keer. Daarom stellen sommige auteurs voor om de aanwezigheid van de Leidse mutatie te onderzoeken van alle vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken of gaan nemen. Van trombose is bekend dat het een van de ernstigste complicaties van de postoperatieve periode is. In de VS, bijvoorbeeld, bieden ze aan om te onderzoeken of de Leiden-mutatie aanwezig is bij alle patiënten die zich voorbereiden op grote operaties (voor baarmoederfibromen, cysten in de eierstokken, voor een keizersnee, enz.).
Aan de andere kant is het absolute risico op trombo-embolie volgens de literaire gegevens in de leeftijdsgroep van vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken zo laag dat zelfs een significante toename van het relatieve risico een zeer relatieve waarde kan hebben (18). "Ab posse ad esse consequential non valet" ("Eigenlijk volgt niet uit het mogelijke", Latijn). Dus de incidentie van veneuze trombose bij jonge vrouwen is 2 per 10 duizend mensen / jaar, en pulmonaire trombo-embolie is 6 per 100 duizend mensen / jaren. Als we aannemen dat alle dodelijke gevallen te wijten zijn aan de aanwezigheid van de Leidse mutatie van factor V, dan moeten 500 duizend vrouwen gescreend worden om 20-25 duizend vrouwen met deze mutatie te identificeren. Door dragers van het mutante gen te verbieden om orale anticonceptiva te gebruiken, kan één overlijden per jaar worden voorkomen. De kosten van het uitvoeren van een dergelijke screening zullen enorm zijn. Als de vrouwelijke mutante gendragers, nadat ze zijn gestopt met het gebruik van COC, geen andere, even effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zullen een aantal nadelige, potentieel gevaarlijke klinische gevolgen ook optreden. Dus, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Achtervolgd door het twijfelachtige, missen we het goede", lat.).
Mutatie van het protrombinegen G20210A.
De mutatie van het protrombinegen G20210A wordt gekenmerkt door de vervanging van het guanine nucleotide door het adenine nucleotide op positie 20210. Als deze mutatie aanwezig is, worden verhoogde hoeveelheden chemisch normaal protrombine gedetecteerd. Het protrombine-niveau kan anderhalf tot twee maal hoger zijn dan normaal. Heterozygote dragers van het gen zijn 2 - 3% van de vertegenwoordigers van de Europese race. Mutatie wordt overgeërfd op een autosomaal dominante manier. Dit betekent dat trombofilie zelfs voorkomt in een heterozygote drager van een veranderd gen. Wanneer trombose optreedt, wordt de G20210A-mutatie vaak gevonden in combinatie met de Leidse mutatie.
Deze mutatie is een risicofactor voor alle complicaties die gepaard gaan met de Leidse mutatie (miskraam, foetoplacentale insufficiëntie, foetale sterfte, gestosis, vertraagde ontwikkeling van de foetus, placenta abruptie). Het wordt algemeen erkend dat een nauwkeurige bepaling van genetische markers de blootstelling aan een geschatte risicofactor tijdens het leven van een patiënt mogelijk beter weerspiegelt dan geschikte plasmaanalyses, waarvan de resultaten in de loop van de tijd kunnen veranderen.
Antifosfolipidensyndroom (Hughes-syndroom).
Een bijzondere uitvoeringsvorm HT antifosfolipidensyndroom (APS) - het symptoom, waaronder veneuze en / of arteriële trombose, verschillende vormen van obstetrische aandoeningen (voornamelijk habituele miskraam), trombocytopenie en andere neurologische, dermatologische, cardiovasculaire - cardiovasculaire en hematologische aandoeningen. In 1994 werd op een internationaal symposium over antifosfolipiden voorgesteld om de ASF te noemen met de naam van de Engelse reumatoloog Hughes, die het eerst beschreef en de grootste bijdrage leverde aan de studie van dit probleem.
Antifosfolipide-antilichamen (een heterogene populatie van antilichamen die reageren met een breed bereik van fosfolipiden) kunnen direct aan het bloedplaatjesmembraan binden, waardoor adhesie en aggregatie van bloedplaatjes wordt verbeterd; uiteindelijk kan dit proces leiden tot de vorming van een bloedstolsel. Antifosfolipideantilichamen kunnen trombotisch effect op vasculaire endotheel door te binden aan de endotheliale celwand fosfolipiden en negatieve invloed op de normale productie van prostacycline, een vasodilator en bloedplaatjesaggregatieremmer.
Het beloop van hematogene trombofilie, de ernst en prevalentie van trombotische complicaties zijn onvoorspelbaar, opvattingen over de noodzaak van diagnose en therapie zijn anders, er zijn helaas geen universele behandelingsregimes voor patiënten. Bij sommige patiënten komt APS voornamelijk tot uiting door veneuze trombose, in andere - door beroerte, in het derde geval - door obstetrische pathologie of trombocytopenie.
Aangezien AFS potentieel van invloed kan zijn op schepen van elk kaliber (van de capillair tot de aorta), is het spectrum van klinische manifestaties uiterst divers. De meest karakteristieke manifestatie van APS is de ontwikkeling van obstetrische pathologie:
- gebruikelijke miskraam (twee of meer spontane miskramen), niet-ontwikkelende zwangerschappen in het eerste en derde trimester;
- foetale foetale dood;
- premature bevalling;
- ernstige vormen van pre-eclampsie (gestosis);
- intra-uteriene groeiretardatie;
- ernstige complicaties postpartum.
Het spectrum van klinische manifestaties vereist een brede diagnostische zoektocht, de introductie van nieuwe uiterst gevoelige laboratoriummethoden voor onderzoek. Ondanks enige vooruitgang die in bijna 20 jaar is geboekt bij het bestuderen van de mechanismen van ontwikkeling, klinische kenmerken en behandelmethoden, blijven trombofiliecomplicaties, vooral tijdens de zwangerschap, een van de meest urgente multidisciplinaire problemen van de moderne geneeskunde (5).
Trombofilie kan worden gecontroleerd met behulp van kleine doses acetylsalicylzuur (aspirine), heparine, foliumzuur, intraveneuze immunoglobulinen of cytokinineconcentraten. Patiënten met APS worden voorgeschreven indirecte anticoagulantia en antiaggreganten (lage doses acetylsalicylzuur) voorgeschreven, die veel worden gebruikt voor de preventie van trombose die niet gerelateerd is aan APS.
Het management van patiënten met APS heeft echter zijn eigen kenmerken, wat gepaard gaat met een hoge frequentie van recidief van trombose. Bij zwangere vrouwen zonder verloskundige pathologie in de geschiedenis met hoge serum-APL-spiegels (maar zonder klinische tekenen van APS), kan het worden beperkt tot het toedienen van kleine doses acetylsalicylzuur (75 mg / dag). Deze patiënten vereisen een zorgvuldige dynamische observatie, sindsdien hun risico op trombotische complicaties is vrij hoog. Voor trombofilie met terugkerende ongunstige zwangerschapsuitkomsten, volgens de beschikbare literatuurgegevens, verdienen twee behandelingsopties aandacht: heparine met laag molecuulgewicht enoxaparine - bij vrouwen met gewoonlijk laat foetaal verlies en foliumzuurbehandeling (van 0,5 tot 5 mg per dag) - bij ernstige gestosis. Patiënten met zowel secundaire als primaire APS die werden behandeld met hoge doses indirecte anticoagulantia (warfarine), die hielpen de staat van hypocoagulatie te behouden, toonden een significante afname van de frequentie van herhaling van trombotische complicaties. Het gebruik van hoge doses indirecte anticoagulantia is echter geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen. Behandeling met heparine in een dosis van 5000 IE 2 tot 3 maal daags in combinatie met lage doses acetylsalicylzuur bij vrouwen met terugkerende miskramen maakt een toename van de frequentie van succesvolle leveringen met een factor 2 tot 3 mogelijk.
Ook gerapporteerd over de effectiviteit van plasmaferese, intraveneuze immunoglobuline, het gebruik van prostacyclinepreparaten, fibrinolytische middelen, visoliebereidingen bij vrouwen met obstetrische pathologie. Hoge verwachtingen worden gesteld aan heparines met laag molecuulgewicht, evenals de introductie van nieuwe antistollingstherapeutische methoden gebaseerd op het gebruik van arginals, hiruidins, anticoagulant peptiden, antibloedplaatjesaggregatiemiddelen (monoklonale antilichamen tegen bloedplaatjes, RGD peptiden) en anderen. "Nil actum reputans, si quid superessit agendum" ("Overweeg niet wat er nog meer moet gebeuren", lat.).
Zo zal rationele preventie, vroege diagnose, tijdige en adequate behandeling van verschillende trombofilie het aantal trombotische complicaties bij obstetrische - gynaecologische patiënten verminderen.
Leiden mutatie-analyse
Leiden Factor V is een eiwit dat wordt gevormd in de lever en is betrokken bij het proces van bloedstolling. Zijn tweede naam is proaccelerin. Als er een defect is in het gen dat codeert voor F5, wordt het eiwit niet gesplitst door een andere component van hemostase - eiwit C. Dragers van een dergelijke mutatie hebben een neiging tot verhoogde bloedstolling en trombose.
Het is mogelijk om het gendefect FV Leiden te identificeren door de analyse door te geven in het lab van de MSC op Taganskaya. Ons centrum is gespecialiseerd in de studie, diagnose en behandeling van pathologieën van hemostase.
Prijsanalyse voor Leiden-mutatie *
- 3 500 Р Eerste raadpleging van een hemostasist
- 2 500 Р Herhaalde raadpleging van een hemostasist
- 1.000 R-analyse voor mutaties in het factor V-gen (FV Leiden)
- 300 P Bloedafname
Berekening van de behandelingskosten Alle prijzen
* Patiënten ouder dan 18 jaar worden geaccepteerd.
Waarom een bloedtest voorschrijven voor factor V Leiden
Polymorfisme (verandering) in het F5-gen wordt bij 20-50% van de mensen met terugkerende trombose en obstetrische complicaties gediagnosticeerd. Het risico op verstopping van bloedvaten neemt toe met de leeftijd, tijdens de zwangerschap, het nemen van hormonen, verwondingen en chirurgische ingrepen.
Wetende dat de patiënt drager is van de Leidse mutatie, kan de arts preventieve therapie voorschrijven in het stadium van voorbereiding op de operatie. Of gebruik een speciale tactiek voor het omgaan met zwangerschap. Ook krijgen mensen met een defect F5 een levenslange inname van anticoagulantia te zien - geneesmiddelen die beschermen tegen de vorming van bloedstolsels.
Leidense mutatie en zwangerschap
Leidense mutatie en zwangerschap
MD Abaeva Inna Sergeevna
Trombofiele aandoeningen in de verloskunde zijn een van de belangrijke oorzaken van miskraam en foetoplacentale insufficiëntie. Trombofilie is een verhoogde neiging van het menselijk lichaam om bloedstolsels te vormen. Kan verworven en erfelijk (aangeboren) zijn. De manifestatie van de ziekte bij dragers van genetische trombofiele mutaties hangt grotendeels af van leeftijd, geslacht, omgevingsfactoren en andere andere mutaties. Dragers van het allel van de ziekte hebben mogelijk geen klinische symptomen van de ziekte totdat externe factoren optreden. Deze laatste omvatten: zwangerschap, de postpartumperiode, immobilisatie, chirurgie, trauma, tumoren, hormonale geneesmiddelen voor anticonceptie of vervangingstherapie.
De factor V-mutatie is de meest voorkomende genetische oorzaak van trombofilie in de Europese bevolking geworden. Het werd voor het eerst geïdentificeerd en beschreven door een groep wetenschappers werkzaam in de stad Leiden (Nederland). Van hieruit kreeg het zijn naam - "Leidense mutatie." Leidense mutatie. Dit gebeurde in 1993. De Leidse coagulatiefactor V-genmutatie wordt gekenmerkt door het vervangen van het nucleotide-guanine door het nucleotide-adenine op positie 1691. Dit leidt tot de vervanging van het aminozuur arginine door het aminozuur glutamine op positie 506 in de eiwitketen die het product is van dit gen. Met deze substitutie wordt factor V niet gesplitst door het natuurlijke anticoagulerende proteïne C op positie 506, zoals normaal is, maar wordt resistent tegen zijn werking. Er is een weerstand van factor V tegen eiwit C. Deze aandoening wordt resistentie tegen APC genoemd. Als gevolg van deze weerstand neemt de concentratie van de V-factor van het stollingssysteem in het bloed toe, wat leidt tot trombose.
Wanneer factor V-mutatie optreedt, is er een levenslang risico op trombose, dat is bijna 8 keer hoger dan zonder mutatie, en met homozygote dragerschap is bijna 90 maal.In een normale toestand, de drager van een Leyden-mutatie mogelijk geen trombose. Trombose ontwikkelt zich in aanwezigheid van aanvullende risicofactoren: zwangerschap, gebruik van hormonale anticonceptiva, verhoging van het niveau van homocysteïne, MTHFR-mutaties en het protrombinegen, antifosfolipide-antilichamen. Het is belangrijk op te merken dat homocysteïnemie zelf leidt tot de ontwikkeling van resistentie tegen APC, dus deze combinatie wordt vooral gevaarlijk. Bovendien komt de combinatie van een Leiden-mutatie met een mutatie van het protrombinegen G20210A vaker voor dan bij een willekeurige verdeling zou worden verwacht. Dit alles wijst op het belang van een redelijk volledig onderzoek van de patiënt wanneer een trombofiele aandoening wordt vermoed. De aanwezigheid van de Leidse mutatie verhoogt de kans op het ontwikkelen van een aantal zwangerschapscomplicaties: een miskraam in de vroege stadia van de zwangerschap (het risico neemt driemaal toe), vertraagde ontwikkeling van de foetus, late toxicose (gestosis) en placenta-insufficiëntie. Meestal vertonen vrouwen met een Leidse mutatie trombose in de placenta, wat de reden is voor het verhoogde risico om alle bovengenoemde complicaties te ontwikkelen. Een van de gevaarlijkste complicaties van hormonale anticonceptiva zijn trombose en trombo-embolie. Het bleek dat veel vrouwen met dergelijke complicaties heterozygote dragers zijn van de Leidse mutatie. Tijdens het gebruik van hormonale anticonceptiva neemt het risico op trombose 6-9 keer toe. Als een patiënt een Leidse mutatie heeft, neemt het risico op het ontwikkelen van trombose tijdens het gebruik van anticonceptiva toe met 30 tot 50 keer. Daarom is het noodzakelijk om te kijken naar de aanwezigheid van de Leidse mutatie van alle vrouwen die hormonale anticonceptiva nemen of gaan gebruiken.
Trombose is een van de vreselijke complicaties van de postoperatieve periode. Voorstanders van genetica (genomica) stellen voor om te onderzoeken op de aanwezigheid van de Leidse mutatie van alle patiënten die zich voorbereiden op grote operaties (uterusmyoma, keizersnede, cysten in de eierstokken, enz.).
Screening om de oorzaken van trombofilie te identificeren is noodzakelijk in gevallen waarin er:
familiegeschiedenis van trombo-embolie op 40-jarige leeftijd met familieleden;
betrouwbare episodes van veneuze en / of arteriële trombose vóór de leeftijd van 40;
terugkerende trombose bij de patiënt en nabestaanden;
trombo-embolische complicaties tijdens de zwangerschap en na de bevalling met hormonale anticonceptie;
herhaalde verliezen van zwangerschap, doodgeboorte, intra-uteriene groeiachterstand, placenta-abruptie;
vroege aanvang van pre-eclampsie, HELLP-syndroom.
Preventie van de ontwikkeling van deze complicaties is de benoeming van aspirine, die al voor het begin van de zwangerschap begint, en LMWH-medicijnen. Een dergelijke behandeling is veilig voor de foetus en kan de kans op een nadelige afloop van de zwangerschap drastisch verminderen.
MUTATIE LEIDEN
Neiging tot verhoogde stolling en de vorming van bloedstolsels (trombofilie) is een wereldwijd probleem, de hoofdoorzaak van overlijden en invaliditeit in veel ontwikkelde landen van de wereld. De frequentie van veneuze trombose, volgens wereldgegevens, is 1-2 gevallen per 1000 mensen per jaar.
Momenteel zijn verschillende vormen van trombofilie goed bestudeerd, is het erfelijke bestanddeel van de ziekte geïdentificeerd en zijn de oorzaken van de ziekte vastgesteld op moleculair genetisch niveau. De meest significante en vaak voorkomende erfelijke defecten in het hemostatische systeem die tot trombofilie leiden, zijn polymorfismen in de genen die coderen voor stollingsfactor 5 (F5) en coagulatiefactor 2 (F2, protrombine). De aanwezigheid van twee polymorfismen verhoogt tegelijkertijd het risico op trombose bijna 100 keer.
De klinische betekenis van de analyse van mutaties in de F5, F2-genen
Hypercoagulatie als gevolg van mutaties in de genen die coderen voor de coagulatiefactoren F5 en F2, leidt tot een hoge gevoeligheid voor trombose. De karakteristieke klinische manifestaties van trombofilie veroorzaakt door deze polymorfismen zijn diepe veneuze trombose en pulmonaire trombo-embolie (een van de meest voorkomende complicaties van vele ziekten, evenals de postoperatieve en postpartumperioden); cerebrale aderen, poortader en retinale aderen worden minder vaak aangetast.
Ook verhoogt de drager van deze polymorfismen de kans op het ontwikkelen van toxicose tijdens de zwangerschap, placenta-insufficiëntie, vertraagde foetale ontwikkeling en doodgeboorte. Er is bewijs van een toename van de frequentie van voorkomen van deze polymorfismen bij vrouwen met gebruikelijke miskramen, vooral in het tweede trimester van de zwangerschap. Mutaties van de F5-, F2-genen zijn betrouwbaar geassocieerd met vroege en late gebruikelijke miskraam. Een van de risicofactoren voor trombofilie bij dragers van deze mutaties is het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva (COC's).
Biologie en geneeskunde
Leiden mutatie
Verhoogde bloedstolling is kenmerkend voor de vaak voorkomende anomalieën van factor V (Leids-mutatie), waarbij deze factor resistent wordt voor de werking van eiwit C. Dit defect is aanwezig bij 20-50% van de patiënten met recidiverende veneuze trombose en embolie.
Er is waargenomen dat bij sommige patiënten met recidiverende veneuze trombose en embolie de toevoeging van geactiveerd proteïne C aan plasma geen verlenging van de APTT veroorzaakt. Vervolgens werd bij al deze patiënten dezelfde mutatie van het factor V-gen gevonden: vervanging van arginine door glutamine op positie 506. Tegelijkertijd verdwijnt de plaats van splitsing van factor V met proteïne C en wordt het effect van geactiveerde factor V verlengd.
Ongeveer 3% van de populatie is heterozygoot voor dit gen; Naar schatting is 25% van de gevallen van recidiverende diepe veneuze trombose en longembolie geassocieerd met deze mutatie. Dit defect is gevaarlijk, zowel op zichzelf als in combinatie met andere trombogene factoren.
Dus heterozygositeit voor dit allel verhoogt het risico van veneuze trombose en embolie gedurende het leven met 7 keer. In combinatie met zwangerschaps- of orale anticonceptiva neemt het risico 15 keer toe.
Bij homozygotie neemt het risico op trombose 20 keer toe.
Het risico neemt ook toe met de leeftijd en met de combinatie van een Leiden-mutatie met andere defecten met een lage penetrantie (bijvoorbeeld eiwit-C-deficiëntie of eiwit-S-deficiëntie).
De ontdekking van dit defect stelt ons in staat om de verschillende risicofactoren voor veneuze trombose en embolie, geïdentificeerd in eerdere studies, anders te bekijken.
In de loop van een klinisch onderzoek, de Health Study, een Leidse mutatie werd gevonden bij ongeveer 3% van de Amerikaanse mannelijke artsen. Degenen die vervolgens diepe veneuze trombose ontwikkelden, hadden 3 keer vaker een Leiden-mutatie. Personen met deze mutatie na de annulering van anticoagulantia (de minimale duur van de kuur is 3 maanden) hebben vaker terugkerende trombose.
Factor 5 (Leiden-mutatie) G1691A
functie:
Codeert voor eiwit (factor V), dat een essentieel onderdeel is van het bloedstollingssysteem.
pathologie:
De Leidse mutatie van het coagulatiefactor V-gen (vervanging van guanine door adenine op positie 1691) leidt tot de vervanging van arginine door glutamine op positie 506 in de eiwitketen die het product is van dit gen. Mutatie leidt tot resistentie (resistentie) van factor 5 voor één van de belangrijkste fysiologische anticoagulantia - geactiveerd eiwit C.
Het resultaat is een hoog risico op trombose, systemische endotheliopathie, microthrombose en placenta-infarct, verminderde uteroplacentale doorbloeding.
Polymorfismegegevens:
- de frequentie van voorkomen in de populatie - 2-7%;
- frequentie van voorkomen bij zwangere vrouwen met VTE - 30-50%;
- autosomaal dominante overerving;
Klinische manifestaties:
- onverklaarbare onvruchtbaarheid, pre-eclampsie, pre-eclampsie, vroegtijdige loslating van de normaal geplaatste placenta, gebruikelijke miskraam, foeto-placentale insufficiëntie, foetale foetale dood, vertraagde ontwikkeling van de foetus, HELLP-syndroom,
- veneuze en arteriële trombose en trombo-embolie.
Klinische betekenis:
GG-genotype is de norm. Pathologisch A-allel (GA, AA-genotype) - een verhoogd risico op TF en obstetrische complicaties.
Men moet niet vergeten dat de combinatie van een Leidse mutatie met zwangerschap, het nemen van hormonale anticonceptiva, het verhogen van het niveau van homocysteïne, de aanwezigheid van antifosfolipide-antilichamen in plasma het risico op het ontwikkelen van TF verhoogt.
Therapie en bloedtest voor factor V Leiden (coagulatie genotype, factor 5 Leiden)
Wat is "Leiden Factor V"?
Dit is een mutatie die de genetische aanleg voor de ontwikkeling van veneuze trombose verhoogt. Het kan de dood veroorzaken.
Een bloedingsstoornis met een verhoogd risico op bloedstolsels wordt trombofilie genoemd. Trombofilie is een aangeboren gezondheidstoestand en de term omvat verschillende genetische ziekten die de bloedstolling kunnen verhogen, wat kan leiden tot de vorming van bloedstolsels - bloedstolsels die gevaarlijk zijn voor het leven en de gezondheid. De mate van gevaar van deze ziekte hangt grotendeels af van de plaats waar de trombus zich bevindt.
Soms wordt trombusvorming veroorzaakt door het feit dat factor V Leiden diepe veneuze trombose of tromboflebitis van de oppervlakkige aderen kan veroorzaken. Als een bloedstolsel de bloedvaten van organen zoals de longen, lever of hersenen vormt of binnendringt, is er een gevaar voor het leven van de patiënt. Een stolsel dat de bloedbaan verstopt, kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Trombofilie bij vrouwen kan eclampsie, pre-eclampsie of de geboorte van een dood kind veroorzaken.
Het belang van bloedonderzoek voor factor V Leiden
Een bloedtest voor factor V Leiden is belangrijk voor degenen die familieleden hebben met de ziekte veroorzaakt door deze factor, en voor degenen die trombose hebben.
Van veneuze trombose wordt gedacht dat het een polygene ziekte is. Dit betekent dat een derde van de mensen met erfelijke trombose twee of meer genetische defecten kan hebben. Factor V Leiden kan foetale sterfte of meerdere miskramen veroorzaken.
De analyse van factor V van Leiden wordt uitgevoerd ter verduidelijking van de redenen voor een veneuze trombo-embolie, samen met de analyse van protombin 20210 en andere bloedtesten. Het helpt artsen de oorzaak van bloedstolsels te begrijpen. Deze tests zijn vooral belangrijk en nuttig als de patiënt minder dan 50 jaar oud is, of als zich een bloedstolsel in het bekken, de hersenen, de nieren, de lever of de geest van het oog heeft gevormd.
De eerste screeningstest wordt uitgevoerd om de weerstand tegen geactiveerd eiwit C (APC-resistentie, APC) te testen. Als een persoon weerstand heeft tegen APC, dan heeft hij een verhoogd risico op trombose. In de regel hebben degenen die deze weerstand hebben een mutatie, de factor V. van Leiden. De analyse wordt uitgevoerd om de aanwezigheid van een genmutatie te controleren en het type ervan te bepalen (namelijk heterozygoot of homozygoot).
behandeling
Behandeling van trombofilie wordt uitgevoerd om stolling of de complicaties ervan te verminderen. Er zijn verschillende tests uitgevoerd om verschillende soorten trombofilie te identificeren. Maar we mogen het toezicht op de gezondheidstoestand niet vergeten en alle kenmerken van de bestaande ziekte verduidelijken.
Leiden mutation what is it
Etiologie en voorkomen van trombofilie. Veneuze trombose (MIM Nr. 188050) is een pan-etnische multifactoriële ziekte; de incidentie neemt toe met de leeftijd en varieert in verschillende rassen. De ziekte is zeldzaam bij Aziaten en Afrikanen en vaker bij blanken.
Specifieke predisponerende factoren zijn stasis, endotheliale schade en verhoogde bloedstolling. Genetische factoren zijn geïdentificeerd die aanwezig zijn in 25% van alle patiënten, inclusief defect-remming van coagulatiefactoren en gestoorde stolselafbraak. Leidende factor V komt voor bij 12-14%, mutaties in het protrombinegen in 6-18% en antitrombine III of eiwit-C- of S-deficiëntie bij 5-15% van de patiënten met veneuze trombose.
De mutatie Arg506Gln in het FV-gen, Factor V Leiden, komt voor bij 2-15% van de gezonde mensen in Europese populaties; meestal onder Zweden en Grieken, meer zelden onder Aziaten en Afrikanen. Factor V Leiden ontstond duidelijk als gevolg van mutaties in de voorouder na de scheiding van europeodiden en negroïden en Mongoloïden.
Eiwit C-deficiëntie - Pan-etnische ziekte met een frequentie van 0,2-0,4%. Mutaties in het PROC-gen verlagen gewoonlijk de proteïneactiviteit tot minder dan 55% van het normale.
Pathogenese van trombofilie
Het coagulatiesysteem handhaaft een nauwkeurig evenwicht van stolselvorming en remming; als coagulatie echter de overhand heeft op het stollingsremmende systeem en fibrinolyse, treden veneuze trombi op. Proteasen en eiwitcofactoren van de coagulatiecascade worden geactiveerd op de plaats van de verwonding, vormen een fibrinestolsel en moeten vervolgens worden geïnactiveerd om de verspreiding van de coagulatie te voorkomen. Geactiveerde factor V, een co-factor van factor X, versnelt de omzetting van protrombine in trombine.
Factor V wordt geïnactiveerd door geactiveerd proteïne C, dat actieve factor V op drie plaatsen splitst (Arg306, Arg506 en Arg679). De eerste is de splitsing in de positie van Arg506, die de splitsing op twee andere punten versnelt; splitsen op het Arg506-punt verlaagt de activeringsfunctie van factor V, terwijl het splitsen op de positie Arg306 de functie ervan stopt. Proteïne S, een cofactor van proteïne C, versnelt de inactivatie van actieve factor V door proteïne C en verbetert de splitsing op de positie van Arg306.
Mutatie van factor V Leiden leidt tot het verlies van het herkenningspunt van proteïne C in actieve factor V, waardoor het splitsen en inactiveren ervan wordt verminderd en de patiënt vatbaar wordt voor trombofilie. Het risico op trombofilie is hoger bij patiënten die homozygoot zijn voor factor V Leiden; Het lifetime-risico van veneuze trombose voor heterozygoten en homozygoten voor factor V Leiden is respectievelijk ongeveer 10% en 80%.
Inherited protein C deficiency is te wijten aan mutaties in de coderende sequentie en controle-elementen van het PROC-gen. De meeste mutaties zijn sporadisch, hoewel sommige, bijvoorbeeld, de Frans-Canadese 3363insC-mutatie, in deze populatie verschenen dankzij de voorouder. In tegenstelling tot de Leiden V-mutatie, die leidt tot een verhoogde functie, verstoren mutaties in het PROC-gen de functie van proteïne C, waardoor inactivatie van actieve stollingsfactoren V en VIII wordt verminderd en de vorming van bloedstolsels predisponeert.
De aanwezigheid van twee mutante allelen in het PROC-gen leidt meestal tot fulminante purpura, een vorm van wijdverspreide intravasculaire coagulatie, vaak fataal als het niet snel wordt herkend en de behandeling niet wordt ondernomen. Heterozygote proteïne C-mutaties predisponeren voor trombofilie, waardoor het risico op veneuze trombose gedurende het hele leven stijgt tot 20-75%.
In algemene termen, voor patiënten die heterozygoot zijn voor Leiden-polymorfismen van factor V- of PROC-genmutaties, vereist de overgang van een toestand met verhoogde helderheid naar veneuze trombose het naast elkaar bestaan van genetische en omgevingsfactoren. Niet-genetische factoren - zwangerschap, gebruik van orale anticonceptiva, operaties, gevorderde leeftijd, neoplasmata, immobilisatie en pathologie van het hart. Genetische anomalieën zijn verschillende schendingen van stollingsfactoren inhibitie en stolselafwijkingen.
Fenotype en ontwikkeling van trombofilie
Hoewel bloedstolsels zich in elke vorm kunnen vormen, komen ze meestal voor in beschadigde gebieden, in de grote veneuze sinussen of snijpunten van klepholten in de aderen van de benen. Bloedstolsels van de onderste extremiteiten zijn meestal beperkt tot de aderen van de achterkant van het onderbeen, maar in ongeveer 20% van de gevallen strekken ze zich uit naar de meer proximale bloedvaten.
Overlappende diepe aderen van het been kunnen zwelling, opvliegers, roodheid, pijn, een opgeblazen gevoel van oppervlakkige aderen en verwijde veneuze collateralen veroorzaken, hoewel veel patiënten geen symptomen hebben.
Na de vorming kan een trombus zich langs de ader verspreiden en uiteindelijk andere aderen blokkeren, embolie veroorzaken, worden verwijderd door fibrinolyse, of georganiseerd en mogelijk geanalaniseerd worden. Een embolie is een ernstige complicatie en kan fataal zijn als het het arteriële systeem van de longen overlapt; longembolie komt voor bij 5-20% van de patiënten die aanvankelijk diepe veneuze trombose (GWT) (kalfsvaten) hebben.
Daarentegen verlengt proximale veneuze trombus de veneuze terugkeer en veroorzaakt post-trombotisch syndroom, gekenmerkt door pijn in de benen, oedeem en frequente vorming van huidzweren.
Met uitzondering van een mogelijke verhoging van het risico op herhaling, zijn de symptomen, het beloop en de uitkomsten bij patiënten met mutaties in de PROC- en factor V Leiden-genen vergelijkbaar met die bij andere patiënten met trombofilie. In het algemeen hebben onbehandelde patiënten met proximale veneuze trombose een risico van 40% op herhaalde veneuze trombose.
Kenmerken van fenotypische manifestaties van trombofilie:
• Leeftijd van begin: volwassenheid
• diepe veneuze trombose
Trombofiliebehandeling
De diagnose van diepe veneuze trombose (GHT) van de benen is moeilijk, omdat patiënten vaak geen symptomen hebben en de meeste testen relatief ongevoelig zijn totdat het stolsel zich proximaal van de diepe aders van de kuiten verspreidt. Meestal wordt duplex echografie van de aders gebruikt voor de diagnose van diepe veneuze trombose (GVT); een trombus wordt gedetecteerd door directe visuele observatie, of logisch, als de ader tijdens compressie niet versmald is. Doppler-echografie kan een abnormale bloedstroom in de aderen detecteren.
Factor V Leiden kan direct worden gediagnosticeerd door DNA-analyse of kan worden vermoed op basis van de definitie van actief eiwit C. Eiwit C-tekort wordt gediagnosticeerd door de activiteit ervan te meten; mutaties in het PROC-gen worden bepaald door directe analyse van het gen.
Behandeling in de acute periode is gericht op het verminderen van de verspreiding van een bloedstolsel en gerelateerde complicaties, in het bijzonder longembolie; het bevat meestal anticoagulantia en de verhoogde positie van de aangedane ledemaat. Daaropvolgende therapie is gericht op het voorkomen van recidiverende veneuze trombose door het identificeren en verbeteren van de gevoeligheid en het voorkomen van bloedstolling. Behandelingsrichtlijnen voor patiënten met proteïne-C-deficiëntie en Leiden-factor V worden nog steeds ontwikkeld.
Ze moeten allemaal minimaal 3 maanden standaardbegintherapie met anticoagulantia krijgen. Het blijft onduidelijk hoelang patiënten met een enkel mutant allel een behandeling met anticoagulantia moeten krijgen, maar patiënten met een herhaald geval van veneuze trombose hebben meestal een langdurige, mogelijk levenslange ontvangst van anticoagulantia.
Daarentegen vereisen homozygote patiënten voor factor V Leiden, evenals homozygoten voor andere mutaties of complexe heterozygoten (zoals in het voorbeeld van een patiënt) een verlengde inname van anticoagulantia na de eerste episode.
Risico's van overerving van trombofilie
Elk kind van een echtpaar, als een van de ouders heterozygoot is voor factor V Leiden, heeft een 50% kans op het overerven van het mutant-allel. Met een penetratiegraad van 10% heeft elk kind een risico van 5% om veneuze trombose te ontwikkelen gedurende het hele leven.
Elk kind van het paar heeft, als een van de ouders heterozygoot is voor de PROC-mutatie, ook een 50% kans om het gemuteerde allel te erven. De beoordeling van penetrant proteïne C-tekort varieert van 20 tot 75%; daarom heeft elk kind een risico van 10-38% om veneuze trombose te ontwikkelen tijdens het leven.
Vanwege onvolledige penetrantie en de beschikbaarheid van effectieve therapie voor heterozygote dragers van Leidende factor V- en PROC-mutaties, wordt prenatale diagnose zelden uitgevoerd, behalve wat betreft de noodzaak om homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het PROC-gen te detecteren. Prenatale detectie van homozygoten of samengestelde heterozygoten voor PROC-mutaties is nuttig vanwege de ernst van de ziekte en de snelle noodzaak voor behandeling in de neonatale periode.
Een voorbeeld van trombofilie. ZH.ZH., een 45-jarige zakenman van Frans-Zweedse afkomst, had de dag na zijn reis over de Stille Oceaan een kortademig gevoel. Zijn rechterbeen was gezwollen en heet om aan te raken. Daaropvolgende studies onthulden een trombus in de knieholte en iliacale aders en longaderembolie. Ouders J.-J. waargenomen veneuze trombose van de benen, en mijn zus stierf aan longembolie tijdens de zwangerschap. Gebaseerd op de leeftijd van J.J. en uit een familiegeschiedenis vermoedde de arts dat hij een erfelijke aanleg voor trombofilie had.
Screening op overerfde oorzaken van trombofilie toonde aan dat de patiënt drager is van de Leidse factor-V-mutatie, terwijl latere studies door andere familieleden dezelfde mutatie identificeerden in de heterozygote toestand van zijn vader, een overleden zuster en een gezonde oudere broer. Bovendien waren de patiënt zelf, zijn moeder, overleden zuster en gezonde oudere zuster heterozygoot voor een frame-shift-mutatie (3363insC) in het PROC-gen dat codeert voor eiwit C. De patiënt was dus een dubbele heterozygoot in twee verschillende genen die predisponeren voor trombose.
- Keer terug naar de inhoud van de sectie "genetica" op onze website
Bloedstollingsfactor 5 (F5). Detectie van G1691A-mutatie (Arg506Gln)
De marker is geassocieerd met resistentie tegen de werking van geactiveerd proteïne C van het bloedstollingssysteem (Leiden-mutatie). Het wordt bestudeerd om genetische gevoeligheid voor trombo-embolie, trombose, pre-eclampsie, trombo-embolische complicaties tijdens zwangerschap, ischemische beroerte te identificeren. Het heeft een prognostische waarde bij het gebruik van orale anticonceptiva en hormonale substitutietherapie.
De naam van het gen - F5
Lokalisatie van het gen op het chromosoom - 1q24.2
Gen functie
Het F5-gen codeert voor stollingsfactor V (Leiden-factor), een belangrijk plasmaproteïne dat de bloedstolling reguleert (coagulatie) en als een co-factor werkt bij de omzetting van protrombine in trombine door de F10-factor.
Genetische marker F5 G1691A
Mutatie van het F5-gen komt tot uiting in de vervanging van guanine (G) door adenine (A) in positie 1691 en wordt aangeduid als de genetische marker G1691A (synoniemen - factor V Leiden, mutatie Leiden, Leiden-mutatie). Bijgevolg veranderen ook de biochemische eigenschappen van het enzym, waarbij de vervanging van het aminozuur arginine door glutamine optreedt.
G1691A - vervanging van guanine (G) door adenine (A) op positie 1691 van de DNA-sequentie die codeert voor een F5-eiwit.
Arg506Gln - vervanging van het aminozuur arginine door glutamine in de aminozuursequentie van het F5-eiwit.
Mogelijke genotypen
De frequentie van voorkomen in de populatie
De frequentie van voorkomen van allel A varieert van 1 tot 8% in verschillende populaties.
Disease Marker Association
- trombo-embolie
- trombose
- pre-eclampsie
- Trombo-embolische complicaties tijdens de zwangerschap
- Ischemische beroerte
- Risico op trombo-embolische complicaties bij het gebruik van orale anticonceptiva en hormoonvervangende therapie
beschrijving
Het hemostase-systeem is een combinatie van biochemische processen die zorgen voor de vloeibare toestand van het bloed, de normale reologische eigenschappen (viscositeit) behouden, bloeding voorkomen en stoppen. Het omvat factoren van coagulatie, natuurlijk anticoagulans en fibrinolytische bloedsystemen. Normaal gesproken zijn de processen erin evenwichtig, wat de vloeibare toestand van het bloed garandeert. Verplaatsing van dit evenwicht als gevolg van interne of externe factoren kan het risico op bloedingen en trombose verhogen, dat wil zeggen trombofilie.
Erfelijke trombofilie (een pathologie die leidt tot een verhoogde neiging tot trombose) is een van de meest voorkomende genetische aandoeningen. Het blijft vaak niet gediagnosticeerd en manifesteert zich meestal in de vorm van diepe veneuze trombose en veneuze trombo-embolie. Stollingsstoornissen in erfelijke trombofilie worden in de meeste gevallen veroorzaakt door veranderingen in stollingsfactor II- en V-genen geassocieerd met bekende genetische markers (F2 G20210A, F5 G1691A). Ze spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van trombofilie en aanverwante ziekten.
Het F5-gen codeert voor coagulatiefactor V, een plasmaproteïne dat constant circuleert in zijn inactieve vorm in het bloed. Het wordt geactiveerd door proteïne - trombine (F2), dat met behulp van calciumionen een zware en lichte keten van factor V combineert. Geactiveerde factor V (Va) is het belangrijkste eiwit dat de coagulatie (coagulatie) van het bloed reguleert en als een co-factor werkt in de omzetting van protrombine in trombine. factor F10.
Het vervangen van adenine door guanine in positie 1691 in het F5-gen leidt tot de vervanging van het aminozuur arginine door glutamine op positie 506 in het F5-eiwitmolecuul. Dit is een van de drie gebieden van factor V waarin het wordt gekliefd door het natuurlijke anticoagulans, geactiveerd eiwit C. Met deze verandering in het gen V (Leidse mutatie) het risico op bloedstolsels neemt aanzienlijk toe vanwege het gebrek aan de mogelijkheid van negatieve regulatie van het enzym. De mutatie in het F5-gen wordt overgeërfd op een autosomaal dominante manier, dus het pathologische effect wordt zelfs gerealiseerd met één kopie van het beschadigde gen.
De manifestatie van trombofiele genetische mutaties hangt ook af van leeftijd, omgevingsfactoren en de aanwezigheid van andere mutaties. Bij dragers van het allel die predisponeren voor trombofilie, kan de ziekte zich niet manifesteren vóór blootstelling aan provocerende factoren zoals zwangerschap, gebruik van oraal anticonceptiemiddel, hormoonvervangingstherapie, langdurige immobilisatie en roken.
Naast het verhoogde risico op trombose kan erfelijke trombofilie de kans op het ontwikkelen van obstetrische en gynaecologische complicaties vergroten (terugkerende miskraam, intra-uteriene groeiretardatie, gestosis, enz.).
Volgens onderzoek door Gerhardt et al. (2000), onder zwangere vrouwen met een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, was de prevalentie van factor V Leiden 43,7%, vergeleken met 7,7% bij gezonde vrouwen.
Het risico op trombose neemt toe met co-dragerschap van een mutatie in het F5-gen en de genetische marker MTHFR (C677T), evenals in de aanwezigheid van een 20210G-mutatie in het protrombinegen. Dergelijke combinaties verhogen het risico op trombofilie op jonge leeftijd en dragen bij tot ernstiger trombose.
In studies van Casas et al. (2004) associatie van Leiden-mutatie met ischemische beroerte werd getoond.
Aan de andere kant kan de Leidse mutatie vanuit een evolutionair oogpunt voordelig zijn. Dit wordt verklaard door het feit dat vrouwen die deze mutatie dragen het voordeel hebben dat ze het risico op bloeding tijdens de bevalling verminderen. De hoge prevalentie van een mogelijk schadelijke mutatie in de algemene populatie kan dus het resultaat zijn van evolutionaire selectie.
Een tijdige diagnose van genetische gevoeligheid voor verhoogde bloedstolling en vroege preventieve en / of therapeutische maatregelen zal helpen om ernstige gevolgen voor het cardiovasculaire systeem en de bijbehorende ernstige ziekten te voorkomen. Bovendien is de preventie van trombo-embolische complicaties belangrijk voor het veilige verloop van de zwangerschap in de aanwezigheid van erfelijke trombofilie.
Interpretatie van resultaten
- G / G - genotype, niet predisponerend voor verhoogde bloedstolling
- G / A - genotype predisponerend voor verhoogde bloedstolling, in heterozygote vorm
- A / A - genotype predisponerend voor verhoogde bloedstolling, in homozygote vorm
Interpretatie van de resultaten van het onderzoek dient te worden uitgevoerd door de arts in combinatie met andere genetische, anamnestische, klinische en laboratoriumgegevens.
De studie wordt aanbevolen in de complexen: