Voorbereidingen voor subgroepen zijn uitgesloten. in staat stellen
beschrijving
Deze groep omvat adrenomimetica, die alleen bèta-adrenerge receptoren opwekken. Onder hen zijn niet-selectieve bèta.1-, beta2-adrenomimetica (isoprenaline, ofciprenaline) en selectief: bèta1-adrenomimetica (dobutamine) en bèta2-adrenomimetica (salbutamol, fenoterol, terbutaline, enz.). Als gevolg van de excitatie van bèta-adrenerge receptoren wordt membraanadenyllaatcyclase geactiveerd en neemt het niveau van intracellulair calcium toe. Niet-selectieve bèta-adrenomimetiki verhogen de kracht en hartslag, terwijl de zachte spieren van de bronchiën worden ontspannen. De ontwikkeling van ongewenste tachycardie beperkt hun gebruik bij het verlichten van bronchospasmen. Integendeel, selectieve bèta2-Adrenomimetica zijn op grote schaal gebruikt in de behandeling van bronchiale astma en chronische obstructieve longziekten (chronische bronchitis, emfyseem, enz.), omdat ze minder bijwerkingen (op het hart) geven. beta2-adrenomimetica worden zowel parenteraal als oraal voorgeschreven, maar inhalatie is het meest effectief.
Selectieve bèta1-adrenomimetica hebben in grotere mate een effect op de hartspier, met een positief ino-, chrono- en bathmotropisch effect en minder uitgesproken vermindering van CRPS tot gevolg. Ze worden gebruikt als adjuvantia bij acuut en chronisch hartfalen.
Langwerkende bèta-2-agonisten bij de behandeling van chronische obstructieve pathologie
In de afgelopen 10 jaar is β2-langwerkende agonisten hebben een leidende positie ingenomen in internationale normen voor de behandeling van bronchiale astma en chronische obstructieve longziekte. Als in de eerste versie van de globale strategie voor bronchiaal astma deze drugs de rol van tweedelijnsfondsen kregen, in de nieuwe versie van GINA 2002, β2-Langwerkende agonisten worden beschouwd als een alternatief voor een verhoging van de dagelijkse doses van inhalatiecorticosteroïden met onvoldoende respons van de patiënt op anti-inflammatoire therapie en het onvermogen om bronchiale astma onder controle te houden. In dit geval is de benoeming van β2-Langwerkende agonisten moeten altijd voorafgaan aan de volgende toename van de dagelijkse dosis van inhalatiecorticosteroïden. Dit komt door het feit dat de opname van β2-langwerkende agonisten in het behandelingsregime met inhalatie-glucocorticosteroïden van ongecontroleerde astma zijn effectiever dan alleen het verhogen van de dagelijkse dosis van inhalatiecorticosteroïden met 2 maal of meer. Echter, langdurige β-therapie2-Langwerkende agonisten hebben kennelijk geen invloed op de aanhoudende ontsteking van bronchiale astma en daarom moet het gebruik ervan altijd worden gecombineerd met de benoeming van inhalatiecorticosteroïden.
Geïnhaleerde β2-langwerkende agonisten omvatten salmeterol en formoterol (meer dan 12 uur). Effect van de meeste geïnhaleerde β2-Kortwerkende agonisten duren van 4 tot 6 uur. Salmeterol ontspant, net als formoterol, de gladde spieren van de bronchiën, verhoogt de klaring van mucocolor, vermindert de vasculaire permeabiliteit en kan de afgifte van mediatoren van mastcellen en basofielen beïnvloeden. De studie van biopsiemonsters laat zien dat bij de behandeling van geïnhaleerd β2-Bij langwerkende agonisten nemen de tekenen van chronische ontsteking in de luchtwegen bij patiënten met bronchiale astma niet toe, sterker nog, bij langdurig gebruik van deze geneesmiddelen wordt zelfs een klein ontstekingsremmend effect opgemerkt. Bovendien biedt salmeterol ook bescherming op lange termijn (meer dan 12 uur) tegen factoren die leiden tot bronchoconstrictie. Formoterol is een complete β-agonist2-receptor, terwijl salmeterol een gedeeltelijke agonist is, maar de klinische betekenis van deze verschillen is niet duidelijk. Formoterol begint sneller te werken dan salmeterol, wat het acceptabeler maakt zowel voor de verlichting van symptomen als voor de preventie van hun ontwikkeling, hoewel de werkzaamheid en veiligheid ervan als een noodhulp nader onderzoek vereist.
Hogere specificiteit voor β2-vergeleken met andere sympathicomimetica, vertonen receptoren salmeterol (in het bijzonder salmeter, Dr. Reddy's Laboratories). Bronchusverwijdend effect van het geneesmiddel verschijnt 10-20 minuten na inhalatie. Het volume geforceerde afloop voor de 1e met (FEV1) stijgt binnen 180 minuten en het klinisch significante bronchodilatoreffect duurt 12 uur De lipofiliteit van salmeterol is 10.000 keer groter dan die van salbutamol, wat bijdraagt tot de snelle penetratie van het geneesmiddel in de celmembranen. Salmeterol heeft een stabiliserend effect op mestcellen, remt de afgifte van histamine, vermindert de doorlaatbaarheid van longcapillairen in grotere mate dan geïnhaleerde glucocorticosteroïden, vermindert de productie van cytokinen door T-lymfocyten, remt de IgE-afhankelijke synthese van TNF-α en de afgifte van leukotriene C4 en prostaglandine D.
Bij de meerderheid van de patiënten met bronchiale astma is het mogelijk om symptoombeheersing te bereiken bij het voorschrijven van het geneesmiddel in 50 μg 2 keer per dag. In een grote, gerandomiseerde studie werd aangetoond dat het nemen van salmeterol gedurende 12 weken gepaard ging met een verhoging van het piek expiratoire debiet (PSV) in de ochtenduren met 7,1% vergeleken met het initiële niveau (p < 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.
Bij personen met chronisch obstructieve longziekte wordt salmeterol meestal tweemaal daags toegediend in een dagelijkse dosis van 50 microgram. De resultaten van 3 grote gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken onthulden een significante afname in de ernst van de symptomen van de ziekte en een verbetering in de FEV.1. Tekenen van tolerantie voor het geneesmiddel tijdens het onderzoek werden niet waargenomen, de frequentie van exacerbaties verschilde niet van die in de placebogroep. Niettemin, een significante verbetering van de kwaliteit van leven bij patiënten die salmeterol krijgen, maakt het raadzaam om het op te nemen in het behandelingsregime voor patiënten met chronische obstructieve longziekte.
Vanwege het relatief langzaam ontwikkelende effect van salmeterol wordt het niet aanbevolen om te gebruiken voor de verlichting van acute symptomen van bronchiale astma, in dit geval hebben inhalaties van kortwerkende bronchodilatoren de voorkeur. Als salmeterol tweemaal daags ('s ochtends en' s avonds) wordt voorgeschreven, moet de arts de patiënt bovendien een inhalator β leveren.2-kortwerkende agonisten voor de behandeling van acuut ontwikkelende symptomen parallel aan de constante inname van salmeterol.
De toenemende frequentie van het gebruik van bronchodilatoren, met name geïnhaleerde vormen van β2-kortwerkende agonisten, vermindert de geneesbaarheid van bronchiale astma. De patiënt moet worden gewaarschuwd voor de noodzaak om medische hulp te zoeken in geval van een afname van de werkzaamheid van de voorgeschreven kortwerkende luchtwegverwijders of om de frequentie van het innemen van het geneesmiddel te verhogen. In deze situatie is onderzoek noodzakelijk, waarna aanbevelingen worden gedaan voor het verbeteren van de anti-inflammatoire therapie (bijvoorbeeld hogere doses corticosteroïden door inhalatie of orale toediening). Het verhogen van de dagelijkse dosis salmeterol is in dit geval niet gerechtvaardigd.
Salmeterol mag niet meer dan 2 keer per dag ('s ochtends en' s avonds) in de aanbevolen dosis worden ingenomen (twee inhalaties). Het nemen van grote doses salmeterol in de vorm van inhalaties of in orale vorm (12-20 keer in de aanbevolen dosis) zal leiden tot klinisch significante verlenging van het QT-interval, wat het begin betekent van de vorming van ventriculaire aritmieën. In aanbevolen doseringen heeft salmeterol geen invloed op het cardiovasculaire systeem. Aandoeningen van het cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel, veroorzaakt door alle sympathomimetische geneesmiddelen (verhoogde bloeddruk, tachycardie, agitatie, ECG-veranderingen), werden na inname van salmeterol in zeldzame gevallen waargenomen. Dergelijke effecten zijn niet karakteristiek en als ze zich voordoen, moet het medicijn worden geannuleerd. Echter, salmeterol, zoals alle sympathicomimetica, wordt zorgvuldig voorgeschreven aan patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, vooral coronaire insufficiëntie, aritmieën, hypertensie; personen met convulsief syndroom, thyreotoxicose, onvoldoende respons op sympathicomimetische geneesmiddelen.
Salmeterol kan niet worden gebruikt als vervanging voor inhalatie- of orale corticosteroïden of natriumcromoglycaat, de patiënt moet worden gewaarschuwd dat u niet kunt stoppen met het gebruik van deze geneesmiddelen, zelfs als salmeterol grotere verlichting biedt.
Inhalatie van salmeterol kan gecompliceerd zijn door acute overgevoeligheid in de vorm van paradoxale bronchospasme, angio-oedeem, urticaria, uitslag, hypotensie, collaptoïde reactie en symptomen van laryngospasme, irritatie of oedeem van het strottenhoofd, leidend tot stridor en verstikking. Vanwege het feit dat bronchospasme een levensbedreigende aandoening is, moet de patiënt worden gewaarschuwd voor de mogelijke stopzetting van het medicijn en de benoeming van een alternatieve behandeling.
Multicenter studies bewijzen hoge β-werkzaamheid.2-langwerkende agonisten. Het uiterlijk van deze geneesmiddelen heeft de benaderingen voor de behandeling van broncho-obstructieve ziekten aanzienlijk veranderd. De opname van een salmeter in het schema van blootstelling aan drugs zal de resultaten van langdurige basistherapie van chronische broncho-obstructieve pathologie aanzienlijk verbeteren, vooral omdat het geneesmiddel voordelen heeft, niet alleen in termen van werkzaamheid en veiligheid, maar ook in termen van kosten.
(Lapteva I.M. Research Institute of Pulmonology and Phthisiology of the Ministry of Health of the Republic of Belarus.) Gepubliceerd: "Medical Panorama" nr. 10, november 2004)
Bèta-agonisten
Beta adrenomimetica (syn.Bèta-adrenostimulerende, beta-agonisten, β-adrenostimulerende, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die stimulatie van β-adrenerge receptoren veroorzaken en een aanzienlijke invloed hebben op de basisfuncties van het lichaam. Afhankelijk van hun vermogen om te binden aan verschillende subtypen van β-receptoren, worden β1 en β2-adrenomimetica geïsoleerd.
De inhoud
De fysiologische rol van β-adrenoreceptoren
Adrenoreceptoren in het lichaam zijn onderverdeeld in 4 subtypes: α1, α2, β1 en β2 en zijn het doelwit van drie biologisch actieve stoffen gesynthetiseerd in het lichaam: adrenaline, norepinephrine en dopamine. Elk van deze moleculen beïnvloedt verschillende subtypes van adrenerge receptoren. Adrenaline is een universele adrenerge mimiek. Het stimuleert alle 4 subtypes van adrenoreceptoren. Norepinephrine - alleen 3 - α1, α2 en β1. Dopamine - slechts 1 - β1-adrenoreceptoren. Naast deze stimuleert het ook zijn eigen dopaminerge receptoren.
β-adrenoreceptoren behoren tot cAMP-afhankelijke receptoren. Wanneer ze aan de β-agonist binden, vindt activering plaats via het G-eiwit (GTP-bindend eiwit) van adenylaatcyclase, dat ATP omzet in cyclisch AMP (cAMP).
Dit brengt veel fysiologische effecten met zich mee.
β-adrenoreceptoren zijn te vinden in veel interne organen. Hun stimulatie leidt tot een verandering in homeostase van zowel individuele organen en systemen, als van het organisme als geheel.
β1-adrenoreceptoren bevinden zich in het hart, vetweefsel en renine-uitscheidende cellen van het juxtaglomerulaire apparaat van de nefronen van de nieren. Wanneer ze opgewonden zijn, is er een toename en toename van contracties, verlichting van atrioventriculaire geleidbaarheid, een toename van het automatisme van de hartspier. In vetweefsel treedt lipolyse op en de toename van vrije vetzuren in het bloed. De nier stimuleert de synthese en secretie van renine in de bloedbaan, wat leidt tot een verhoging van de bloeddruk.
β2-adrenoreceptoren worden aangetroffen in de bronchiën, skeletspieren, baarmoeder, hart, bloedvaten, centraal zenuwstelsel en andere organen. Hun stimulatie leidt tot bronchodilatatie en verbetering van de bronchiale doorgankelijkheid, glycogenolyse in skeletspieren en een toename van de spiercontractie (en in grote doses tot tremor), een afname van de uteriene tonus en een toename van de zwangerschap. In het hart leidt de excitatie van β2-adrenoreceptoren tot een toename van contracties en tachycardie, wat heel vaak wordt waargenomen bij het inhaleren van β2-adrenomimetica in de vorm van gedoseerde aërosols om een astma-aanval te verlichten tijdens bronchiale astma. In de bloedvaten zijn β2-adrenoreceptoren verantwoordelijk voor het ontspannen van de toon en het verlagen van de bloeddruk. Wanneer β2-adrenoreceptoren worden gestimuleerd, treden opwinding en tremor op in het CZS.
Classificatie van bèta-adrenomimetica
Niet-selectieve β1, β2-adrenomimetica: isoprenaline (Isadrin) en orciprenaline (Alupent, Astmopent) werden gebruikt om bronchiale astma, sick-sinussyndroom en cardiale geleidingsstoornissen te behandelen. Nu worden ze vrijwel niet gebruikt vanwege het grote aantal bijwerkingen (vasculaire collaps, aritmieën, hyperglycemie, CNS-agitatie, tremor) en omdat er selectieve β1- en β2-adrenomimetica verschenen.
Selectieve β1-adrenomimetica: dopamine en dobutamine
Selectieve kortwerkende β2-adrenomimetica: fenoterol (Berotec, Partusisten), salbutamol (Ventolin, Salbupart), terbutaline (Bricanil), hexoprenaline (Ipradrol, Ginipral) en clenbuterol (Spiropent). Selectieve langwerkende β2-adrenomimetica: salmeterol (Serevent) en formoterol (Oxis, Foradil)
Gedeeltelijke β-adrenoreceptoragonisten
De intermediaire link tussen bèta-adrenomimetica en bètablokkers is de zogenaamde bètablokkers met interne sympathicomimetische activiteit. Dit zijn gedeeltelijke β-adrenoreceptoragonisten. Dat wil zeggen, ze hebben een zwak stimulerend effect op β-adrenoreceptoren, verschillende malen kleiner dan conventionele agonisten. Ze worden voornamelijk gebruikt voor de behandeling van arteriële hypertensie en aritmieën bij patiënten met bradycardie, omdat de aanwezigheid van een eigen sympathicomimetische werking het deze groep geneesmiddelen niet mogelijk maakt om de hartslag significant te verlagen.
Niet-selectieve β-blokkers met intrinsieke sympathicomimetische activiteit omvatten oxprenolol (Trazicor), pindolol (Visken) en alprenolol.
Talinolol (Kordanum), acebutolol (Sectral) en celiprolol worden beschouwd als cardioselectieve β1-blokkers.
Toepassing van bèta-adrenerge medicatie in de geneeskunde
Niet-selectieve β1-, β2-adrenomimetica, isoprenaline en orciprenaline worden kort gebruikt om de atrioventriculaire geleidbaarheid te verbeteren en het ritme in bradycardie te verhogen.
β1-adrenomimetica: dopamine en dobutamine worden gebruikt om de sterkte van hartcontracties te stimuleren bij acuut hartfalen veroorzaakt door myocardiaal infarct, myocarditis of andere oorzaken.
Kortwerkende β2-adrenomimetica zoals fenoterol, salbutamol en terbutaline worden gebruikt in de vorm van gedoseerde aërosols om een astma-aanval te verlichten bij bronchiale astma, chronische obstructieve longziekte (COPD) en andere broncho-obstructieve syndromen. Intraveneuze fenoterol en terbutaline worden gebruikt om de arbeidsactiviteit en de dreiging van een miskraam te verminderen.
β2-adrenomimetica van langwerkende salmeterol wordt gebruikt voor profylaxe, en formoterol wordt gebruikt voor profylaxe en voor de verlichting van bronchospahma bij bronchiale astma en COPD in de vorm van gedoseerde aërosolen. Ze worden vaak gecombineerd in dezelfde aerosol met inhalatiecorticosteroïden voor de behandeling van astma en COPD.
Bijwerkingen van Beta Adrenomimetics
Bij gebruik van geïnhaleerde bèta-adrenerge mimetica komen tachycardie en tremor het meest voor. Soms - hyperglycemie, opwinding van het centrale zenuwstelsel, verlaging van de bloeddruk. Bij parenterale toepassing zijn al deze verschijnselen meer uitgesproken.
overdosis
Het wordt gekenmerkt door een daling van de bloeddruk, aritmieën, een afname van de ejectiefractie, verwarring, enz.
Behandeling - het gebruik van bètablokkers, antiaritmica, enz.
Interessante feiten
Het gebruik van β2-adrenomimetica bij gezonde mensen verhoogt tijdelijk de weerstand tegen fysieke inspanning, omdat ze de bronchiën in een uitgezette toestand "vasthouden" en bijdragen aan de snelle "opening van de tweede ademhaling". Vaak werd dit gebruikt door professionele atleten, met name fietsers. Opgemerkt moet worden dat op β2-adrenomimetica op korte termijn de inspanningstolerantie wel toeneemt. Maar hun ongecontroleerde gebruik, evenals elke vorm van doping, kan onherstelbare schade aan de gezondheid toebrengen. Habilitatie ontwikkelt zich tot β2-adrenomimetica (om de bronchiën "open te houden", moet men de dosis constant verhogen). Het verhogen van de dosis leidt tot aritmieën en het risico op hartfalen.
referenties
Wikimedia Foundation. 2010.
Zie wat "Bèta-agonisten" zijn in andere woordenboeken:
Beta adrenomimetica - (syn.beta-adrenostimulatoren, beta-agonisten, β-adrenostimulatoren, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die β-adrenerge receptoren stimuleren en een aanzienlijke invloed hebben op de basisfuncties van het lichaam. In...... Wikipedia
Beta-adrenostimulatory - Beta adrenomimetiki (syn.beta-adrenostimulerende, beta-agonisten, β-adrenostimulerende, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die stimulatie van β-adrenerge receptoren veroorzaken en een significante invloed hebben op de basisfuncties... Wikipedia
Beta-hydroxy-3-methylfentanyl - Beta hydroxy 3 methylfentanyl... Wikipedia
Beta-2 adrenoreceptor - β2 adrenoreceptor is een van de adrenoreceptor-subtypen. Deze receptoren zijn voornamelijk gevoelig voor adrenaline, norepinefrine werkt zwak op hen in, omdat deze receptoren er weinig affiniteit voor hebben. Inhoudsopgave 1 Lokalisatie 2 Voornaamste ondersteuning... Wikipedia
Betaadrenomimetics - Beta adrenomimetics (syn.beta-adrenostimulerende, beta-agonisten, β-adrenostimulerende, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die stimulatie van β-adrenerge receptoren veroorzaken en een significante invloed hebben op de basisfuncties... Wikipedia
Beta-adrenerge stimulatoren - Beta-adrenomimetica (synb.beta-adrenostimulerende, beta-agonisten, β-adrenostimulerende, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die stimulatie van β-adrenerge receptoren veroorzaken en een significante invloed hebben op de basisfuncties... Wikipedia
Arteriële hypertensie - Dit artikel zou moeten worden gewikt. Ontwerp het alstublieft volgens de regels voor het maken van artikelen... Wikipedia
Naltrexone -... Wikipedia
Akathisia - Akathisia... Wikipedia
Endorfines - (endogene (Griekse ενδο (binnen) + Griekse γνη (knie, geslacht)) + morfines (in opdracht van de oude Griekse god Morpheus (Grieks Μορφεύς of... Wikipedia
Bèta-2-agonisten
Wat zijn bèta-2-agonisten?
Beta-2-agonisten zijn medicijnen die vaak worden gebruikt bij de behandeling van astma.
effect
Het gebruik van bèta-2-agonisten helpt astma-aanvallen bij astma snel te verwijderen en de spieren rond de luchtwegen te ontspannen.
Met systematische intraveneuze injecties kunnen bèta-2-agonisten een krachtig anabolisch effect bieden, waaronder spiergroei en vetverlies. Bij orale toediening hebben deze geneesmiddelen ook een stimulerend effect. Het kleinste anabole effect van hun gebruik treedt op bij het nemen van beta-2-agonisten in de vorm van inhalaties, dus inhalators met bepaalde bèta-2-agonisten mogen worden gebruikt in de sport.
Beta-2-agonisten zijn zowel stimulerende middelen als anabole middelen.
Medisch gebruik van bèta-2-agonisten.
Beta-2-agonisten worden gebruikt voor de behandeling van bilaterale luchtwegobstructie, waaronder astma en andere chronische obstructieve longziekten. Ze worden ook gebruikt om de zwangerschap te verlengen om vroeggeboorte te voorkomen.
Waarom zijn ze verboden?
Welk voordeel een atleet van het gebruik van bèta-2-agonisten zal genieten, hangt af van de methode en verdeling van het tijdstip van toelating van dergelijke geneesmiddelen. Om een anabool effect te bereiken, worden deze geneesmiddelen intraveneus en als stimulerende middelen gebruikt, zowel oraal als in de vorm van injecties.
Bijwerkingen:
- hartkloppingen
- hoofdpijn
- misselijkheid,
- zweten,
- spierkrampen
- duizeligheid.
Welke soorten medicamenten bevatten bèta-2-agonisten?
Veel astmamedicijnen bevatten bèta-2-agonisten, omdat ze effectief zijn bij het verlichten van astma-aanvallen. Preparaten die deze bevatten zijn verkrijgbaar in de vorm van tabletten, siropen, oplossingen voor injecties en inhalatoren.
Alle bèta-2-agonisten zijn verboden voor gebruik in de sport, uitzonderingen zijn inhalers die salbutamol, salmeterol, terbutaline of formoterol bevatten, maar zelfs het gebruik van dergelijke inhalatoren is beperkt en is alleen acceptabel om astma-aanvallen te voorkomen en verlichten, inclusief die veroorzaakt door lichamelijke inspanning. Een atleet die aan astma lijdt, moet voorafgaand aan de wedstrijd aan de verantwoordelijke verantwoordelijke autoriteit een schriftelijke kennisgeving van de aanwezigheid van deze ziekte overleggen.
Tijdens de Olympische Spelen moeten al dergelijke atleten een uittreksel uit de medische geschiedenis verstrekken, waarna de nodige tests worden uitgevoerd om de verstrekte gegevens te bevestigen.
b2-agonisten: de rol en plaats in de behandeling van bronchiaal astma
Over het artikel
Auteurs: Sinopalnikov A.I. (FSBEI DPO RMANPO van het ministerie van Volksgezondheid van Rusland, Moskou), Klyachkina I.L. (FGBOU DPO RMANPO van het Ministerie van Volksgezondheid van Rusland)
Voor citaat: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonisten: de rol en plaats in de behandeling van bronchiale astma // BC. 2002. №5. P. 236
Staatsinstituut voor geavanceerde medische studies, Moskou
De behandeling van bronchiale astma (BA) kan voorwaardelijk worden verdeeld in twee hoofdgebieden. De eerste is symptomatische therapie die snel en effectief bronchospasme verlicht, het leidende klinische symptoom van astma. De tweede is ontstekingsremmende therapie die bijdraagt tot de wijziging van het belangrijkste pathogenetische mechanisme van de ziekte, namelijk ontsteking van het mucosa van de luchtwegen (DP) [1].
De behandeling van bronchiale astma (BA) kan voorwaardelijk worden verdeeld in twee hoofdgebieden. De eerste is symptomatische therapie die snel en effectief bronchospasme verlicht, het leidende klinische symptoom van astma. De tweede is ontstekingsremmende therapie die bijdraagt tot de wijziging van het belangrijkste pathogenetische mechanisme van de ziekte, namelijk ontsteking van het mucosa van de luchtwegen (DP) [1].
Centraal in de middelen van symptomatische controle van astma, uiteraard, bezetten b 2-Agonisten, gekenmerkt door uitgesproken bronchodilatoractiviteit (en bronchoprotectief effect) en het minimale aantal ongewenste bijwerkingen bij correct gebruik.
Korte geschiedenis b 2 agonisten
De geschiedenis van het gebruik van b-agonisten in de 20e eeuw is de consistente ontwikkeling en introductie in de klinische praktijk van geneesmiddelen met steeds groter wordende b 2-Adrenergische selectiviteit en toenemende duur van de actie.
Voor het eerst werd sympathicomimetische adrenaline (epinefrine) gebruikt bij de behandeling van patiënten met BA in 1900 [2]. Aanvankelijk werd adrenaline veel gebruikt, zowel in injecteerbare vorm als in de vorm van inhalatie. Echter, de ontevredenheid van artsen over de korte duur van de actie (1-1,5 uur), een groot aantal negatieve bijwerkingen van het medicijn stimuleerde verder onderzoek naar meer "aantrekkelijke" geneesmiddelen.
In 1940 verscheen isoproterenol - synthetische catecholamine. Het zakte zo snel in de lever als adrenaline in (met de participatie van het enzym catechol - o - methyltransferase - COMT) en daarom werd het gekenmerkt door een korte werkingsduur (1-1,5 uur), en de metabolieten gevormd als een resultaat van de biotransformatie van isoproterenolol (methoxyprenaline) hadden b-adreno-blokkerende actie. Tegelijkertijd was isoproterenol vrij van dergelijke nadelige effecten die inherent zijn aan adrenaline als hoofdpijn, urineretentie, arteriële hypertensie, enz. De studie van de farmacologische eigenschappen van isoproterenol leidde tot de vaststelling van heterogeniteit van adrenoreceptoren [3]. Met betrekking tot de laatste bleek adrenaline een universele directe a-b-agonist en isoproterenol - de eerste kortwerkende niet-selectieve b-agonist [2].
Eerste selectief b 2- Salbutamol verscheen in 1970, gekenmerkt door minimale en klinisch onbeduidende activiteit tegen a - en b 1receptoren. Hij verkreeg met recht de status van de "gouden standaard" in de serie b 2- agonisten. Salbutamol werd gevolgd door de introductie in de klinische praktijk van anderen b 2-Agonisten (terbutaline, fenoterol, enz.). Deze geneesmiddelen bleken net zo effectief te zijn als bronchodilatoren als niet-selectieve b-agonisten, omdat het bronchodilatoreffect van sympathomimetica alleen wordt gerealiseerd door middel van b 2adrenerge receptoren. Echter, b 2-Agonisten vertonen aanzienlijk minder uitgesproken stimulerend effect op het hart (bathmotropisch, dromotroop, chronotroop) in vergelijking met b 1- b 2- isoproterenol-agonist [4].
Enkele verschillen in selectiviteit b 2- De agonisten hebben geen ernstige klinische betekenis. De hoge frequentie van ongewenste cardiovasculaire effecten bij het gebruik van fenoterol (vergeleken met salbutamol en terbutaline) kan worden verklaard door een hogere effectieve dosis van het geneesmiddel en, gedeeltelijk, door een snellere systemische absorptie. Nieuwe geneesmiddelen hebben een respons (optreden van effect in de eerste 3-5 minuten na inhalatie), kenmerkend voor alle eerdere b-agonisten met een merkbare toename van de duur van hun werking tot 4-6 uur (minder uitgesproken bij ernstige BA). Dit verbeterde de mogelijkheid om de symptomen van astma gedurende de dag onder controle te houden, maar herstelde niet van nachtelijke aanvallen [4,5].
De mogelijkheid om individueel te ontvangen b 2-Agonalisten binnenin (salbutamol, terbutaline, formoterol, bambuterol) loste tot op zekere hoogte het probleem op van het beheersen van nachtelijke aanvallen van astma. De noodzaak om significant hogere doses in te nemen (bijna 20 keer meer dan bij inhalatie) droeg bij aan het optreden van bijwerkingen die verband hielden met de stimulatie van a - en b 1adrenoceptor. Bovendien werd een lagere therapeutische werkzaamheid van deze geneesmiddelen gevonden [5].
Aanzienlijk veranderd de mogelijkheden van BA-therapie, het uiterlijk van langdurige inademing b 2-Agonisten - salmeterol en formoterol. De eerste die op de markt verschijnt, is salmeterol - zeer selectief b 2-Anthygonist, toont de duur van de actie, minstens 12 uur, maar met een langzame aanvang van de actie. Al snel werd het vergezeld door formoterol, dat ook zeer selectief is b 2- agonist met een werking van 12 uur, maar met de snelheid van ontwikkeling van het bronchodilatatie-effect, vergelijkbaar met die van salbutamol [4]. Al in de eerste jaren van langdurig gebruik b 2- agonisten, er werd opgemerkt dat ze helpen de astma-exacerbaties te verminderen, het aantal ziekenhuisopnames te verminderen en de noodzaak voor inhalatiecorticosteroïden (IGCC) te verminderen.
De meest effectieve manier om medicijnen voor astma toe te dienen, inclusief b 2-Agonisten hebben de inhalatie herkend. Belangrijke voordelen van deze route zijn de mogelijkheid van directe aflevering van medicijnen aan het doelwitorgaan (dat grotendeels zorgt voor de snelheid van bronchodilatatoren) en het minimaliseren van ongewenste effecten. Van de momenteel bekende toedieningsvehikels zijn dosisaërosolinhalatoren (DAI's) die het meest worden gebruikt, minder vaak gedoseerde poederinhalatoren (PDI) en vernevelaars. Mondeling b 2-Agonisten in de vorm van tabletten of siropen worden extreem zelden gebruikt, voornamelijk als aanvullend middel tegen frequente nachtsymptomen van astma of een hoge behoefte aan geïnhaleerd kortwerkend b 2-Agonisten bij patiënten die hoge doses inhalatiecorticosteroïden krijgen (gelijk aan 1000 mcg beclomethason per dag of meer) [1,6,7].
Werkingsmechanismen b 2 agonisten
b 2-Agonisten veroorzaken bronchodilatatie voornamelijk als gevolg van directe stimulatie b 2-Adrenoreceptoren van soepele spieren van DP. Bewijs van dit mechanisme werd zowel in vitro (als blootgesteld aan ontspannen isoproterenol, menselijke bronchiën en longweefsels) en in vivo (een snelle afname van de weerstand van de bronchitis na inhalatie van bronchusverwijders) [8] verkregen.
Stimulatie van b-adrenoreceptoren leidt tot de activering van adenylaatcyclase, waardoor een complex met G-eiwit ontstaat (Figuur 1), onder invloed van het gehalte aan intracellulair cyclisch adenosine-3,5-monofosfaat (cAMP). Dit laatste leidt tot de activering van een specifiek kinase (proteïnekinase A), dat sommige intracellulaire eiwitten fosforyleert, resulterend in een afname van de intracellulaire calciumconcentratie (het actieve "pompen" van de cel naar de extracellulaire ruimte), remt fosfoinositide-hydrolyse, remt kinase van lichte ketens en tenslotte, "Open" grote calcium-geactiveerde kaliumkanalen, waardoor repolarisatie (ontspanning) van gladde spiercellen en calciumsequestratie in het extracellulaire depot wordt veroorzaakt. Het moet gezegd worden dat b 2-Agonisten kunnen communiceren met kaliumkanalen en relaxatie van gladde spiercellen induceren, ongeacht de toename van de intracellulaire concentratie van cAMP [5,9].
Fig.1. Moleculaire mechanismen betrokken bij het bronchodilatatie-effect b 2-agonisten [5] (verklaring in de tekst). KCa - groot calcium geactiveerd kaliumkanaal; ATP - adenosine trifosfaat; cAMP - cyclisch adenosine-3,5-monofosfaat
b 2-Agonisten worden beschouwd als functionele antagonisten, die bijdragen aan de omgekeerde ontwikkeling van bronchoconstrictie, ongeacht de constrictorblootstelling. Deze omstandigheid is uitermate belangrijk, omdat veel mediatoren (ontstekingsmediatoren en neurotransmitters) een bronchoconstrictoreffect hebben.
Als gevolg van blootstelling aan b-adrenoreceptoren, gelokaliseerd in verschillende delen van de PD (Tabel 1), worden aanvullende effecten onthuld b 2-Agonisten die de mogelijkheid van profylactisch gebruik van geneesmiddelen uitleggen. Deze omvatten het remmen van de afgifte van mediatoren uit ontstekingscellen, het verminderen van capillaire permeabiliteit (het voorkomen van de ontwikkeling van bronchiaal slijmoedeem), het remmen van cholinerge transmissie (verminderen van cholinerge reflexbronchoconstrictie), moduleren van mucusproductie door submucosale klieren en derhalve het optimaliseren van mucociliaire klaring (figuur 2).
Fig. 2. Direct en indirect bronchodilatatie-effect b 2-agonisten [5] (verklaring in de tekst). E - eosinofiel; TK - vetcellen; CN - cholinerge zenuw; GMK - gladde spiercel
Volgens G.Andersen microkinetische diffusietheorie [10], de duur en het tijdstip van aanvang van de actie b 2-Agonisten worden geassocieerd met hun fysisch-chemische eigenschappen (voornamelijk lipofiliciteit / hydrofiliciteit van het molecuul) en de specifieke kenmerken van het werkingsmechanisme. Salbutamol is een hydrofiele verbinding. Eenmaal in de aquatische omgeving van de extracellulaire ruimte, dringt het snel in de "kern" van de receptor en wordt na beëindiging van de associatie ermee door diffusie verwijderd (figuur 3). Salmeterol, gemaakt op basis van salbutamol, is een zeer lipofiel geneesmiddel dat snel doordringt in de membranen van cellen van de luchtwegen en vervolgens langzaam diffundeert door het receptormembraan, waardoor het langdurig wordt geactiveerd en later in werking treedt. Lipofiliciteit van formoterol is minder dan dat van salmeterol, dus vormt het een depot in het plasmamembraan, van waaruit het diffundeert in het extracellulaire medium en dan tegelijkertijd bindt aan de b-adrenoreceptor en lipiden, wat zowel het begin van het effect als de toename in de duur ervan veroorzaakt [7] (figuur 3) ). Het langdurige effect van salmeterol en formoterol is te danken aan het feit dat ze al geruime tijd in staat zijn om zich in de bilaag van cellulaire membranen van gladde spiercellen in de directe omgeving van b 2-Adrenoreceptoren en interactie met de laatste.
Fig. 3. Werkingsmechanisme b 2-agonisten [10] (verklaring in de tekst)
In een in vitro-onderzoek ontspant een spasmodische spier sneller wanneer formoterol wordt toegevoegd dan met salmeterol. Dit bevestigt dat salmeterol een gedeeltelijke agonist is b 2-Receptoren voor formoterol [5].
Selectief b 2-Agonisten zijn racemische mengsels (50:50) van twee optische isomeren - R en S. Er is vastgesteld dat de farmacologische activiteit van de R-isomeren 20 - 100 keer hoger is dan die van de S-isomeren. Er werd aangetoond dat de R-isomeer van salbutamol bronchodilaterende eigenschappen vertoont. [11] Tegelijkertijd vertoont het S-isomeer direct tegenovergestelde eigenschappen: pro-inflammatoir effect, een toename in DP-hyperreactiviteit, verhoogd bronchospasmen, bovendien wordt het veel langzamer gemetaboliseerd. Onlangs is een nieuw medicijn gemaakt dat alleen de R - isomeer (levalbuterol) bevat. Het bestaat tot nu toe alleen in verneveloplossing en heeft een beter therapeutisch effect dan racemisch salbutamol [12], aangezien het equivalente effect van levalbuterol wordt aangetoond in een dosis gelijk aan 25% van het racemische mengsel (er is geen tegenovergesteld S-isomeer, het aantal ongewenste effecten wordt verminderd) [12, 13].
Selectiviteit b 2 agonisten
Het doel van het toepassen van selectieve b 2-Agonisten zorgen voor bronchodilatatie en vermijden de ongewenste effecten veroorzaakt door stimulatie van a en b 1receptoren. In de meeste gevallen, matig gebruik b 2-Agonisten leiden niet tot ongewenste effecten. Selectiviteit kan het risico van hun ontwikkeling echter niet volledig wegnemen en er zijn verschillende verklaringen.
Allereerst selectiviteit naar b 2-Adrenoreceptoren zijn altijd relatief en dosisafhankelijk. Kleine activering van a - en b 1-Adrenoreceptoren, niet waarneembaar bij gebruikelijke middentherapeutische doses, worden klinisch significant met een verhoging van de dosis van het geneesmiddel of de frequentie van toediening overdag. Dosisafhankelijk effect b 2-Agonisten moeten in aanmerking worden genomen bij de behandeling van astma-exacerbaties, vooral in levensbedreigende situaties, wanneer herhaalde inhalaties gedurende een korte tijd (enkele uren) 5-10 keer hoger zijn dan de toegestane dagelijkse dosis. [2, 5]
b 2-Receptoren zijn ruim vertegenwoordigd in DP (tabel 1). Hun dichtheid neemt toe naarmate de diameter van de bronchiën afneemt, en bij patiënten met BA, de dichtheid b 2-Receptoren in de luchtwegen zijn hoger dan in gezonde luchtwegen. Talrijke b 2-Adrenoreceptoren worden gevonden op het oppervlak van mestcellen, neutrofielen, eosinofielen, lymfocyten [14]. En op hetzelfde moment b 2-Receptoren worden gevonden in een verscheidenheid van weefsels en organen, vooral in de linker hartkamer, waar ze 14% uitmaken van alle b-adrenoreceptoren, en in het rechter atrium - 26% van alle b-adrenoreceptoren [11]. Stimulatie van deze receptoren kan leiden tot de ontwikkeling van bijwerkingen, waaronder tachycardie, atriale flutter en myocardiale ischemie. Stimulatie b 2- skeletspierreceptoren kunnen spiertremor veroorzaken. Activering van grote kaliumkanalen kan bijdragen aan de ontwikkeling van hypokaliëmie en, als gevolg hiervan, verlenging van het QT-interval en hartritmestoornissen, inclusief fataal. Bij systemische toediening van grote doses geneesmiddelen kunnen metabole effecten worden waargenomen (een toename van het gehalte aan vrije vetzuren in bloedserum, insuline, glucose, pyruvaat en lactaat) [5].
Vasculaire stimulatie b 2-Receptoren ontwikkelen vaatverwijding en mogelijke verlaging van de diastolische bloeddruk. Ongewenste cardiale effecten zijn met name uitgesproken in omstandigheden van ernstige hypoxie tijdens astma-exacerbaties - een toename in veneuze terugkeer (met name in de orthopneepositie) kan de ontwikkeling van het Bezold-Jarisch syndroom met daaropvolgende hartstilstand veroorzaken [15].
Relatie tussen b 2 -Agonisten en ontstekingen bij DP
Vanwege het wijdverspreide gebruik van b 2- kortwerkende agonisten, evenals de introductie in de klinische praktijk van langdurige inhalatie b 2- agonisten werden met name relevant voor de vraag of deze geneesmiddelen ontstekingsremmende effecten hebben. Ongetwijfeld ontstekingsremmend effect b 2- agonisten, die bijdragen aan de modificatie van acute ontsteking van de bronchiën, kunnen worden beschouwd als remmend op de afgifte van inflammatoire mediatoren uit mestcellen en het verminderen van capillaire permeabiliteit. Tegelijkertijd biopsie van de bronchiale mucosa van patiënten met astma die regelmatig b 2-Agonisten, het bleek dat het aantal ontstekingscellen, incl. en geactiveerd (macrofagen, eosinofielen, lymfocyten) is niet verminderd [5, 16].
In dit geval, theoretisch regelmatige ontvangst b 2A-agonisten kunnen zelfs leiden tot verergering van ontsteking bij DP. Dus veroorzaakt door b 2- bronchodilatatie-agonisten zorgen voor een diepere ademhaling, wat resulteert in een meer massale blootstelling van allergenen.
Daarnaast regelmatig gebruik b 2- agonisten kunnen een zich ontwikkelende verergering maskeren, waardoor het begin of de verbetering van echte ontstekingsremmende therapie wordt vertraagd.
Potentieel risico van gebruik b 2 agonisten
Regelmatig frequent gebruik van geïnhaleerde b 2-Agonisten kunnen leiden tot de ontwikkeling van tolerantie (desensibilisatie) voor hen. De accumulatie van cAMP bevordert de overgang van de receptor naar een inactieve toestand. Een te intensieve stimulatie van b-adrenoreceptoren draagt bij aan de ontwikkeling van desensitisatie (vermindering van receptor-gevoeligheid als gevolg van de scheiding van de receptor met het G-eiwit en adenylaatcyclase) [14]. Met behoud van overmatige stimulatie neemt het aantal receptoren op het celoppervlak af ("neerwaartse" regeling). Opgemerkt moet worden dat b-receptoren van soepele spieren van DP een vrij belangrijke reserve hebben en daarom zijn ze beter bestand tegen desensibilisatie dan receptoren van niet-respiratoire zones (bijvoorbeeld skeletspieren of regulerend metabolisme). Het is vastgesteld dat bij gezonde personen de tolerantie voor hoge doses salbutamol snel groeit, maar niet voor fenoterol en terbutaline. Echter, bij patiënten met astma, tolerantie voor het bronchodilatatoreffect b 2-Agonisten verschijnen zelden, de tolerantie voor hun broncho-beschermende actie ontwikkelt zich veel vaker.
Verminderd bronchoprotectief effect b 2- agonisten met hun regelmatig, frequent gebruik zijn evenzeer van toepassing op kortwerkende en langdurige geneesmiddelen, zelfs tegen de achtergrond van basistherapie met inhalatiecorticosteroïden. Tegelijkertijd is het geen volledig verlies van bronchoprotectie, maar een lichte afname van het initiële niveau. H.J.van der Woude et al. [17] vond dat, tegen de achtergrond van regelmatig gebruik van formoterol en salmeterol door BA-patiënten, het bronchodilaterende effect van de laatste niet afneemt, het bronchoprotectieve effect is hoger in formoterol, maar het bronchodilatoreffect van salbutamol is veel minder uitgesproken.
Desensibilisatie ontwikkelt zich gedurende een lange tijd, over meerdere dagen of weken, in tegenstelling tot tachyfylaxis, die zich zeer snel ontwikkelt en niet gerelateerd is aan de functionele toestand van de receptoren. Deze omstandigheid verklaart de afname van de effectiviteit van de behandeling en vereist beperking van de frequentie van b 2-Agonisten [18].
Individuele variabiliteit van respons op b 2-Agonisten en de ontwikkeling van tolerantie voor hun bronchodilaterende effect, veel onderzoekers associëren met genetisch polymorfisme van genen. Gene b 2-Adrenoreceptoren zijn gelokaliseerd op chromosoom 5q. Een verandering in de aminozuursequentie heeft een significant effect op het beloop van astma en de effectiviteit van de behandeling 2-Adrenoreceptoren, met name de beweging van aminozuren in 16 en 27 codons. Het effect van gen polymorfisme strekt zich niet uit tot de variabiliteit van het broncho-beschermende effect. Om eerlijk te zijn, moet worden opgemerkt dat deze gegevens niet in alle werken worden bevestigd [19-22].
b 2-Agonisten en mortaliteit van patiënten met astma
Ernstige twijfels over de veiligheid van geïnhaleerde b-agonisten ontstonden in de jaren zestig van de twintigste eeuw, toen in een aantal landen, waaronder Engeland, Australië en Nieuw-Zeeland, een "epidemie van sterfgevallen" uitbrak onder BA-patiënten [23]. Tegelijkertijd werd een aanname gemaakt over de relatie tussen sympathicomimetische therapie en een toename in BA mortaliteit. De causale relatie tussen het gebruik van b-agonisten (isoproterenol) en verhoogde mortaliteit werd toen niet vastgesteld en het was bijna onmogelijk om ze te bewijzen aan de hand van de resultaten van retrospectieve studies. Het verband tussen de fenoterol-inname en de toename van sterfte door astma in Nieuw-Zeeland in de jaren 1980 werd bewezen, aangezien werd vastgesteld dat dit middel vaker werd voorgeschreven in gevallen van fataal astma in vergelijking met een goed gecontroleerde ziekte. Dit verband werd indirect bevestigd door een afname van de mortaliteit, die samenviel met de afschaffing van de wijdverspreide inname van fenoterol (met een algemene toename van de verkoop van andere b 2agonisten). In dit verband zijn de resultaten van een epidemiologisch onderzoek in Canada indicatief, met het doel de mogelijke relatie tussen de frequentie van sterfgevallen en voorgeschreven geneesmiddelen te onderzoeken [24]. Het is aangetoond dat een toename in de frequentie van overlijden geassocieerd is met een hoge dosis therapie met een van de beschikbare geïnhaleerde b 2- agonisten. Het risico op een fatale afloop was het grootst bij het gebruik van fenoterol. Echter, wanneer besteld in vergelijking met equivalente doses salbutamol, verschilden de sterftecijfers niet significant.
Tegelijkertijd is de relatie tussen therapie met hoge doses b 2-Agonisten en een toename van mortaliteit door astma kunnen niet op betrouwbare wijze worden bewezen, aangezien patiënten met meer ernstig en slecht gecontroleerd astma vaker gebruikmaken van hoge doses b 2-Agonisten en, integendeel, minder vaak, om effectieve ontstekingsremmende medicijnen te gebruiken. Bovendien hoge doses b 2-Agonisten maskeren de tekenen van een toenemende fatale exacerbatie van BA [16].
Inademing kortwerkend b 2agonisten
Er is geen twijfel dat ingeademde kortwerkende b 2-Agonisten zijn de meest gebruikte geneesmiddelen voor situationele symptomatische BA-controle [1], evenals om de ontwikkeling van astmasymptomen van fysieke inspanning (AFU) te voorkomen. Regelmatig gebruik van geïnhaleerde b-agonisten kan leiden tot verlies van voldoende controle over het beloop van de ziekte. Dus in een studie uitgevoerd door M.R. Sears et al. in Nieuw Zeeland [25], bronchiale hyperreactiviteit, ochtend-PSV, dagelijkse symptomen en de noodzaak voor inhalatiecorticosteroïden bij patiënten die b 2-Agonisty "on demand", vergeleken met patiënten die fenoterol regelmatig 4 keer per dag gebruiken. In de groep patiënten met regelmatige inname van fenoterol werd een slechte controle over de symptomen van astma waargenomen, daarnaast werden frequentere en ernstiger exacerbaties waargenomen in vergelijking met de groep patiënten die b 2-Agonisten "on demand" voor een half jaar. In het laatste geval was er een verbetering in de indices van externe respiratiefunctie, in de ochtend PSV, een afname in de respons op de bronchiale provocatietest met methacholine. Verhoogde bronchiale hyperreactiviteit op de achtergrond van regelmatige inname van kort bereik b 2-Agonisten zijn het meest waarschijnlijk toe te schrijven aan de aanwezigheid van S-enantomeren in het racemische mengsel van het geneesmiddel [26-27].
Met betrekking tot salbutamol was het niet mogelijk om vergelijkbare patronen vast te stellen, hoewel, zoals in het geval van fenoterol, de regelmatige inname gepaard ging met een lichte toename in bronchiale hyperreactiviteit. Er zijn aanwijzingen dat regelmatig gebruik van salbutamol gepaard gaat met een toename van de frequentie van AFU-episodes en een toename van de ernst van ontstekingen bij PD [5].
Kort bereik b 2-Agonisten moeten (alleen in het kader van monotherapie) alleen "op afroep" worden gebruikt. Het is onwaarschijnlijk dat het gebruikelijke aanbevolen doseringsschema b 2-Aconists "on demand" kunnen de controle over het verloop van astma verslechteren, maar bij het gebruik van hoge doses van het medicijn, wordt de verslechtering van de controle reëel. Bovendien worden veel patiënten bijzonder gevoelig voor agonisten in de aanwezigheid van polymorfisme b 2-Adrenoreceptoren, wat leidt tot een snellere verslechtering van de controle [28]. De relatie tussen het verhoogde risico op overlijden bij patiënten met astma en het gebruik van hoge doses inhalatie b 2- agonisten, weerspiegelt alleen de ernst van de ziekte. Het is ook mogelijk dat hoge doses van geïnhaleerde b 2-Agonisten hebben een nadelig effect op het verloop van BA [16]. Patiënten die hoge doses krijgen b 2-Agonisten (meer dan 1,4 spuitbussen per maand), hebben natuurlijk effectieve ontstekingsremmende therapie nodig, inclusief en om de dosis te verlagen b 2-Agonisten [28]. Met een toename van de behoefte aan bronchodilatatoren (vaker drie keer per week), is een aanvullend recept van ontstekingsremmende geneesmiddelen aangewezen, en wanneer geconsumeerd b 2-Agonisten meer dan 3-4 keer per dag om symptomen te verlichten - een verhoging van hun dosis.
Ontvangst kort bereik b 2-Agonisten met het oog op bronchoprotectie zijn ook beperkt tot "redelijke limieten" (niet meer dan 3-4 keer per dag). Bronchoprotectieve eigenschappen b 2-Agonisten laten veel hooggekwalificeerde atleten die aan astma lijden, op internationaal niveau concurreren (de regels staan het gebruik van kort bereik b toe 2-Agonisten voor de preventie van AFU, op voorwaarde dat de ziekte fysiek is geverifieerd). Zo namen 67 atleten van de AFU deel aan de Olympische Spelen van 1984 in Los Angeles, waarvan 41 medailles van verschillende denominaties [29]. Bekend om mondeling te zijn b 2-Agonisten dragen bij aan het verbeteren van de prestaties door toename van spiermassa, eiwit- en lipidenanabolisme en psychostimulatie [30,31,32]. In een studie van C. Goubart et al. [33] is aangetoond dat de effecten van inhalatie b 2- agonisten bij gezonde atleten zijn beperkt tot slechts een kleine bronchodilatatie, die echter een belangrijke bijdrage kan leveren aan de verbetering van de aanpassing van de ademhaling aan het begin van de belasting.
Langdurige inademing b 2agonisten
Momenteel beschikbaar langdurig geïnhaleerd b 2-Agonisten - formoterol en salmeterol oefenen hun effect gedurende 12 uur uit met een equivalent bronchodilatoreffect. Toch zijn er verschillen tussen hen. Allereerst is het de snelheid van formoterol (in de vorm van DPI), vergelijkbaar met het tijdstip van aanvang van de werking van salbutamol (in de vorm van DAI) [34], waardoor formoterol als ambulance kan worden gebruikt in plaats van kortwerkende b 2- agonisten. Tegelijkertijd zijn bijwerkingen bij gebruik van formoterol significant minder dan bij gebruik van salbutamol [17]. Deze geneesmiddelen kunnen worden gebruikt als monotherapie bij patiënten met een mild beloop van astma als bronchoprotectors met AFI. Wanneer formoterol vaker 2 keer per week "on demand" wordt gebruikt, moet dit worden toegevoegd aan de IGCC-behandeling.
Opgemerkt moet worden dat monotherapie verlengd b 2- agonisten worden op regelmatige basis niet aanbevolen, omdat er nog geen betrouwbaar bewijs is van hun ontstekingsremmende, ziektemodificerende werking [35].
Er zijn wetenschappelijk onderbouwde bewijzen voor de haalbaarheid van het gecombineerde gebruik van IGCC en bronchodilatoren. Corticosteroïden versterken b-expressie 2-Receptoren en vermindering van mogelijke desensibilisatie, terwijl langdurig b 2-Agonisten verhogen de gevoeligheid van corticosteroïdenreceptoren voor inhalatiecorticosteroïden [36].
Studies tot nu toe suggereren de mogelijkheid van een eerdere benoeming van langdurige inhalatie b 2- agonisten. Bijvoorbeeld, bij patiënten met onvoldoende controle van astma tijdens het ontvangen van 400-800 μg IGCC, biedt de extra toediening van salmeterol een vollediger en adequatere controle in vergelijking met een verhoging van de IGCC-dosis. Formoterol heeft een vergelijkbaar effect en helpt tegelijkertijd om de frequentie van exacerbaties van de ziekte te verminderen. Deze en verschillende andere onderzoeken suggereren dat de toevoeging van langdurige inhalatie b 2- agonisten voor IGCC-therapie met een laag gemiddelde van de dosis bij patiënten met ontoereikende BA-controle is gelijk aan verdubbeling van de dosis steroïden [5].
Momenteel wordt aanbevolen om langdurige inhalatie te gebruiken b 2-Agonisten alleen bij patiënten die gelijktijdig ICS ontvangen. Vaste combinaties, zoals salmeterol met fluticason (Seretid) en formoterol met budesonide (Symbicort), zijn veelbelovend. In dit geval wordt de beste naleving geconstateerd, het risico van het gebruik van slechts één van de geneesmiddelen in het kader van langdurige behandeling van de ziekte is uitgesloten.
1. National Institutes of Health, National Heart, Lung en Blood Institute. Expert Panel Report 2: Richtlijnen voor astma-diagnose en -management. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publicatie 97-4051.
2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinische farmacologie. In 2 volumes. Moskou: geneeskunde; 1991
3. Mashkovsky MD Drugs. Moskou: geneeskunde; 1984
4. Laat M. B2 - agonisten zien, van farmacologische eigenschappen tot de dagelijkse klinische praktijk. Internationaal workshoprapport (gebaseerd op een workshop gehouden in Londen, VK, 28-29 februari, 200)
5. Barnes P.J. b -Agonisten, anticholinergica en andere niet-steroïde geneesmiddelen. In: Albert R., Spiro S., Jett J., redacteuren. Comprehensive Respiratory Medicine. VK: Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10
6. Actualisering van richtlijnen voor astma bij volwassenen (redactioneel). BMJ 2001; 323: 1380-1381.
7. Jonson M. b 2-Adrenoceptoragonisten: optimaal farmacologisch profiel. In: De rol van b 2-Agonisten bij astma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.
8. Barnes P.J. bèta-adrenerge receptoren en hun regulatie. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838-860.
9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regeling van Ca2+ afhankelijke K + - kanaalactiviteit in tracheale myocyten door fosforylatie. Nature 1989; 341: 152-154.
10. Anderson G.P. Langwerkende geïnhaleerde bèta-adrenerge receptoragonisten: de vergelijkende farmacologie van formoterol en salmeterol. Agents Acties Suppl. 1993; 43: 253-269.
11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Humane cardiale bèta-adrenerge receptoren: subtype heterogeniteit afgebakend door directe radioligand-binding. Life Sci. 1983; 33: 467-473.
12. Voorafgaande JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Zelfvergiftiging met oraal salbutamol. BMJ. 1981; 282: 1932.
13. Handley D. De astma-achtige farmacologie en toxicologie van (S) -isomeren van beta-agonisten. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.
14. Jonsson M., Coleman R. Werkingsmechanismen beta - 2 - adrenoceptoragonisten. In: Bisse W., Holgate S., hoofdartikelen. Astma en Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.
15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in't Veen J.C.C.M et al. Cardiovasculaire bijwerkingen van geïnhaleerd salbutamol bij hypoxische astmatische patiënten. Thorax 2001; 56: 567-569.
16. Van Shayck C.P., Bijl - Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potentieel maskeringseffect op de waarneming van dispnoea door kort en langwerkend b 2-Agonisten bij astma. ERJ 2002; 19: 240-245.
17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Verminderd bronchusverwijdend effect van vermindering van de hoeveelheid vet 2 agonisten. Thorax 2001; 56: 529-535.
18. Nelson HS. Klinische ervaring met levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.
19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. functie van b. 2-Adrenoceptoren bij astmatische patiënten. Chest 1999; 115: 324-328.
20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2-Adrenoceptor promotor polymorfisme: uitgebreide mononucleaire cellen in het bloed. Thorax 2002; 57: 61-66.
21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact van genetische polymorfismen van de b 2-Adrenerge receptor op de farmacodynamiek van de albuterol-bronchodilatator. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.
22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2-Adrenerge receptor polymorfismen beïnvloeden de reactiviteit van de luchtwegen op salbutamol bij astmapatiënten. J Astma 1999; 36: 583-590.
23. Taylor, D.R., Sears, M.R., Cockroft D.W. De bèta-agonist-controverse. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.
24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. Het gebruik van bèta-agonisten en astma. N Engl J Med 1992; 326: 501-506.
25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regelmatige behandeling met geïnhaleerde bèta-agonisten bij bronchiale astma. Lancet 1990; 336: 1391-1396.
26. Handley D. De astma-achtige farmacologie en toxicologie van (S) -isomeren van beta-agonisten. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.
27. Nelson HS. Klinische ervaring met levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77 - S84.
28. Liggett S.B. Polymorfismen van de b 2-Adrenerge receptor bij astma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.
29. Voy R.O. De ervaring van het Amerikaanse Olympische Comité met door inspanning geïnduceerde bronchospasmen. Med Sci Exerc 1986; 18: 328-330.
30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta - adrenergiques. Mecanismes d'action: lipomobilisatie en anabolisme. Reprod Nutr Development 1988; 28: 61-84
31. Martineau L, MA Horan, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, een b 2-Adrenoceptoragonist, skeletspierkracht bij jonge mannen. Clin Sci 1992; 83: 615-621.
32. Prijs AH, Clissold SP. Salbutamol in de jaren 1980. Een herwaardering van de klinische werkzaamheid. Drugs 1989; 38: 77-122.
33. Goubault C, Perault M - C, Leleu et al. Effecten van geïnhaleerde salbutamol bij het trainen van niet-astmatische atleten Thorax 2001; 56: 675-679.
34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol gegeven door Turbuhaler® had een zalm van gegeven door pMDI. Programma van de Internationale Conferentie van 1999 van de American Thoracic Society; 23-28 april 1999; San Diego, Californië. Abstract A637.
35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Geïnhaleerde formoterol, budesonide en placebo bij mild astma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79-86.
36. Vergroening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Toegevoegd corticosteroïde. Allen Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.